盐酸普萘洛尔口服溶液

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盐酸普萘洛尔口服溶液亚宝药业-盐酸普萘洛尔口服溶液（120ml:450mg）治疗增殖性婴儿血管瘤的研究案例。盐酸普萘洛尔口服溶液首次由法国PierreFabre公司研制开发，并于2014年分别在美国、欧洲和日本获批上市，用于5周至5个月龄婴幼儿增殖性血管瘤的全身给药治疗。目前盐酸普萘洛尔口服溶液原研尚未进口，且我国无其仿制药批准和其他用于该适应症的专用儿童药品，不能满足儿童用药需求；故亚宝药业以原研（商品名Hemangeol）为参比制剂，按照化药3类进行本品仿制药开发，本品研发过程中通过充分的药学研究和对国内外临床试验数据分析总结，成功豁免国内的验证性临床试验，并获得NMPA批准，为广大血管瘤婴幼儿患者带来福音。

案例关键词：血管瘤、化药3类、豁免临床

目录

研发背景及研发历程

研发背景

婴幼儿血管瘤（infantilehemangioma，IH）是一类病因尚不明确的来源于血管内皮细胞的良性肿瘤，多发于皮肤和软组织，以血管内皮细胞异常增生为特点，发病率为4%～10%，发病率较高，且临床表现多样，部位多变，影响容貌及功能，严重影响生活质量及心理健康。对于生长迅速及出现并发症的患者,需要积极治疗，目前的治疗手段包括药物治疗、激光治疗和手术治疗，其中药物治疗是最常见的治疗方式。

传统治疗药物主要包括皮质类固醇激素如泼尼松、地塞米松、倍他米松等、干扰素-α（IFN-α）、抗癌药物（平阳霉素、博来霉素、环磷酰胺、长春新碱）等。自首次报道应用激素治疗血管瘤以来，激素一直是治疗重症血管瘤的一线药物。但激素仅对增生期血管瘤有效，对消退期血管瘤无效，且不良反应多（如Cushing综合症、生长缓慢、胃肠道反应、行为异常等），长期大量应用激素治疗血管瘤还可能产生感染、肥厚梗阻性心肌病等较严重并发症。IFN-α也有较多且严重的不良反应，包括发热、白细胞减少、轻度转氨酶升高等。抗癌药物对血管瘤有一定疗效，但毒性大、疗程长。这些药物治疗方法各有优缺点，但均存在不同程度的不良反应。

近年来口服普萘洛尔治疗儿童血管瘤越来越受到关注。截至2011年，已有关于应用普萘洛尔成功治疗颜面部、眼部、呼吸道、肝脏以及其他伴有并发症、多病变部位、甚至严重威胁患儿生命的IH的大量报道，并证实了普萘洛尔能改变IH的自然病史、阻滞其增殖、介导并促进IH的早期凋亡。进一步的研究表明，普萘洛尔对处于增殖期与消退期的IH均有显著疗效。另外，单独使用普萘洛尔（而不借助其他任何药物治疗或手术治疗等手段）治疗IH也已经被证实有确切疗效，从而消除了对IH的治疗效果是由其他治疗手段所主导的疑虑。诸多学者推荐其取代皮质类固醇激素成为IH的一线治疗手段。

目前我国已批准的普萘洛尔剂型有原料、片、缓释片、注射液及复方制剂（片、胶囊），法国Pierre Fabre公司开发的盐酸普萘洛尔口服溶液是老品种新剂型，是儿童专科用药，为婴幼儿血管瘤治疗提供了新的途径。儿童是特殊的治疗群体，目前我国儿童专科用药品种匮乏，已有的可用于儿童的药物也缺乏明确的用法用量，儿童用药的药品市场亟需开发。该产品也在2016年被列入《首批鼓励研发申报儿童药品清单》。

研发设计

盐酸普萘洛尔口服溶液首次由法国Pierre Fabre公司研制开发，并于2014年分别在美国、欧洲和日本获批上市，用于5周至5个月龄婴幼儿增殖性血管瘤的全身给药治疗。目前盐酸普萘洛尔口服溶液原研尚未进口，亚宝药业选择原研美国上市的产品（商品名：Hemangeol）为参比制剂进行仿制药开发，符合参比制剂选择原则。

本品研发过程中依据原研产品上市说明书、审评报告以及专利文献进行处方工艺开发，通过小试、中试和工艺验证生产及稳定性考察，结果表明：本品的生产工艺参数稳定，可操作性强，生产的产品质量稳定；中间产品和成品质量标准的控制项目及限度科学、合理、准确、可靠，可满足上市产品的放行检验。通过自制样品和参比制剂进行质量对比，结果表明二者杂质谱及稳定性一致。

由于本品与原研均为口服溶液剂，二者的处方和工艺相似，盐酸普萘洛尔具有高亲脂性，可几乎完全吸收，且处方中不存在影响吸收的辅料，可以推断自制样品和原研在临床疗效上等效，申请豁免BE试验。

通过对盐酸普萘洛尔口服溶液（商品名为Hemangeol ®）开展的临床试验资料总结以及国内外关于盐酸普萘洛尔口服溶液治疗婴幼儿血管瘤的临床试验文献进行分析，从生物药剂学、临床药理、安全性和有效性综合评价在中国豁免验证性临床的上市风险与获益比。

原研制剂通过临床试验证实3 mg/kg/day ，持续给药6个月，婴幼儿血管瘤治愈/基本治愈达到60.4%；普萘洛尔组88%的患者在治疗5周时获得显著改善，且72.7%的患者改善效果持续至24周。普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的有效性与婴幼儿血管瘤发病部位及年龄（日龄）等因素无关。此外普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的有效性高于现在使用的皮质固醇类药物。日本开展的试验中，患儿治疗24周后婴幼儿血管瘤治愈/基本治愈的患者比例为78.1%（25/32例），超过了临床试验方案中设定的有效率的95%置信区间下限12%，且给药结束后没有需要再次婴幼儿血管瘤全身治疗的患儿。本试验包含了高风险患儿在内的有效性评价。同样普萘洛尔在治疗开始时的日龄和婴幼儿血管瘤的病变部位（面部或面部以外）等因素中，不论患者的日龄、IH的状态如何，均可确认普萘洛尔治疗IH的有效性。目前，国内普萘洛尔婴幼儿给药方式多为片剂碾碎后使用糖水或奶水溶解，一般在0.5-2 mg/kg/day，试验结果均显示普萘洛尔治疗难治性婴幼儿血管瘤近期疗效好，不良反应轻微，可作为控制难治性婴幼儿血管瘤快速生长阶段的首选治疗药物。

普萘洛尔主要用于成人的心血管疾病，其安全性数据在以成人心血管疾病为主要适应症的临床应用中得到了充分认识。在以心血管疾病的适应症中，儿童用药也积累了丰富的临床经验。普萘洛尔在治疗IH患者中的安全性与已获准适应症的安全性特征相仿，并且与年龄因素无关。

原研制剂开展的相关临床试验显示，给药期间或给药结束后发生的不良反应，均为普萘洛尔已报到过的症状，期间未发现新的安全性问题。并对普萘洛尔在婴儿中的已知重要风险“低血糖、低血压、心动过缓和支气管痉挛”的发病情况进行了研究，并分析结果。结果表明，在试验期间心率、血压变动观察时间为至少给药后2小时，且心率为监测最佳指标，增量当日检测血糖，未发现给药后安全性问题。因此，推测使用普萘洛尔的患儿群体不会因本药给药剂量产生症状性低血压、低血糖、心动过缓、QT间期延长。试验期间发现的主要不良反应均为非严重情况且可控。此外，认为通过对父母及监护人进行教育可将低血糖风险降至最低。

在日本婴幼儿血管瘤患者中观察到的不良事件为已知事件，且为轻度或中度事件。普萘洛尔的已知重要风险并不严重且程度可控，通过给药开始后及增量后在医生对患者进行观察，可以保证患儿的安全性。

尽管试验中部分患者在给药后会出现不良事件，但其程度轻微，可通过给药开始前及增量时在医生管理下对患者进行观察，可以控制其风险。试验期间观察到的不良事件为普萘洛尔的已知作用，均为非严重且可控事件。