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码替麦考酚酯胶囊吗替麦考酚酯胶囊（商品名：CellCept®）由罗氏（Roche）公司开发，1995年05月在美国全球首上市，适用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者中预防器官的排斥反应；1996年02月于欧盟上市。

研发背景

吗替麦考酚酯胶囊（商品名：CellCept®）由罗氏（Roche）公司开发，1995年05月在美国全球首上市，适用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者中预防器官的排斥反应；1996年02月于欧盟上市。1997年7月，在中国批准进口上市，2003年12月在中国被批准地产化，商品名为骁悉®。其片剂、注射剂、干混悬剂分别于1997年6月19日、1998年8月12日和1998年10月1日获FDA批准上市。我司目前开发的吗替麦考酚酯胶囊根据《仿制药参比制剂目录（第十六批）》，选择原研地产化产品作为参比制剂，即上海罗氏制药有限公司在中国上市的吗替麦考酚酯胶囊（商品名：骁悉®），规格0.25g，剂型和规格均与参比制剂保持一致。吗替麦考酚酯胶囊为口服制剂，给药便捷且副作用小，疗效明确，开发吗替麦考酚酯仿制药，价格将会在患者的承受力之内，不会给患者和家庭带来沉重负担，解决国内广大患者的迫切临床需求。

（2）研发设计：处方开发中参考参比制剂FDA说明书公开处方，确定本品所用辅料包括预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、硬脂酸镁和明胶空心胶囊；成品内包材采用聚氯乙烯固体药用硬片与药品包装用铝箔复合形成的铝塑泡罩包装。工艺开发阶段，参考在EMA上市的TEVA公司生产的仿制药信息，确定本品工艺为湿法制粒，主要工艺步骤有原辅料预混、湿法制粒、干燥、干整粒、总混和胶囊填充。本品原料虽流动性差，但原料用量多，占比超过82%以上，故在混合工艺中，含量均匀性不合格风险较小，在原辅料预混和总混工艺中，主要以含量均匀度结果对设定的混合工艺参数进行评价。湿法制粒工艺中，主要以溶出曲线为筛选指标，颗粒的粒度分布为辅助筛选指标。胶囊填充过程中，主要以装量差异为筛选指标，同时考虑到填充压力可能影响溶出，因此溶出曲线也作为填充工艺的筛选指标。

（3）研发历程及亮点事件立项：2018年7月2021年2月获得药品注册批件并投产上市2021年8月持续稳定性研究，完成延长有效期至24个月的备案该仿制药物从立项到上市投产仅历时两年多时间，仿制药研究与产业化将惠及更多患者。

该药物作用机制、作用靶点、毒副反应等药理作用分析

（1）药理作用：吗替麦考酚酯（简称MMF）是麦考酚酸（MPA）的2-乙基酯类衍生物。MPA是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，抑制有丝分裂原和同种特异性刺激物引起的T和B淋巴细胞增殖，还可抑制B淋巴细胞产生抗体，抑制淋巴细胞和单核细胞糖蛋白的糖基化，因此可抑制白细胞进入炎症和移植物排斥反应的部位。吗替麦考酚酯不能抑制外周血单核细胞活化的早期反应，如白介素-1和白介素-2的产生等，但可以抑制这些早期反应所导致的DNA合成和增殖反应。

（2）毒理研究：

①遗传毒性：吗替麦考酚酯小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶激酶试验和小鼠体内微核试验结果阳性，微生物突变分析、酵母菌基因转化分析和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果阴性。

②生殖毒性：吗替麦考酚酯在20mg/kg/d时对雄性大鼠的生育力未见明显影响，根据体表面积推算，为临床推荐用于肾脏移植剂量的0.1倍，心脏移植剂量的0.07倍。在雌性大鼠的生殖和生育试验，吗替麦考酚酯剂量为4.5mg/kg/d时未见母鼠出现毒性反应，F1代可见畸形（主要为头和眼），为临床推荐用于肾脏移植剂量的0.02倍，心脏移植剂量的0.01倍。未见对F1代或后代生育力的明显影响。

③致癌性：小鼠经口给予吗替麦考酚酯104周，剂量达180mg/kg/日，未见致癌性，为临床推荐用于肾脏移植剂量（2g/d）的0.5倍，心脏移植剂量（3g/d）的0.3倍。大鼠经口给予104周，剂量达15mg/kg/日，未见致癌性，为临床推荐用于肾脏移植剂量的0.08倍，心脏移植剂量的0.05倍。

3、该药物临床试验数据与结果分析

本品进行过了生物等效性研究，与参比制剂可比。

4、上市批准情况

（批准适应症、批准号、批准时间，注册分类）CDE审评报告涉及该品种内容。

（1）批准上市时间：2021年02月24日

（2）药品批准文号：国药准字H20213150

（3）药品注册分类：化学药品4类

（4）规格：0.25g（5）

批准适应症：本品与皮质类固醇以及环孢素或他克莫司同时应用，适用于治疗：

接受同种异体肾脏移植的患者中预防器官的排斥反应。

接受同种异体肝脏移植的患者中预防器官的排斥反应。本品适用于III-V型成人狼疮性肾炎患者的诱导期治疗和维持期治疗。