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精蛋白人胰岛素注射液案例精蛋白人胰岛素注射液案例--【糖尿病】，糖尿病是继肿瘤、心脑血管疾病之后的对人类健康最大的疾病之一。胰岛素作为治疗糖尿病的最有效药物，在我国存在巨大的临床需求。面对跨国公司对胰岛素产品的生产技术和市场垄断，合肥天麦生物科技发展有限公司运用重组DNA技术，构建胰岛素高效表达载体，开发简单、高效的发酵、复性、纯化、制剂生产工艺，建设胰岛素环境友好型关键生产工艺技术平台，实现精蛋白人胰岛素注射液（以下简称“天麦霖N”）在安徽省首次产业化。由于所建的生产平台可同时满足二代、三代胰岛素生产需求，突破目前胰岛素生产工艺环境污染重、能源消耗大、生产成本高的现状，大大降低了项目投资和生产成本。临床试验结果证明，1型和2型糖尿病患者每晚睡前皮下注射一次天麦霖N，以HbA1c水平作为判断主要疗效指标和以空腹血糖水平作为判断次要疗效指标，天麦霖N对糖尿病患者的治疗效果总体血糖控制效果良好，低血糖事件发生率低，充分说明了其有效性、安全性及耐受性。天麦生物的天麦霖N具有严格的品控标准，2019年取得国家药品监督管理局核准的药品批准文号（国药准字S20190032）。产品从原料到制剂全部实现国产化生产，同时高效环保的生产工艺保证了生产的低成本，为减轻国家医保负担，造福广大糖尿病患者做出贡献。

案例关键词：糖尿病、精蛋白人胰岛素注射液、HbA1c水平

研发背景、研发设计、研发历程及亮点事件【研发背景】

糖尿病是继肿瘤、心脑血管疾病之后的对人类健康最大的疾病之一。目前我国已成为全球糖尿病患者最多的国家。胰岛素作为治疗糖尿病的最有效药物，存在巨大的临床需求。但这个领域的新药生产技术长期掌握在跨国公司手中，国内企业市场份额极少。合肥天麦生物科技发展有限公司利用近30年全球生物技术研究和产业化的最新成果，通过构建高效表达载体，开发简单和高效的发酵、复性、纯化、制剂生产工艺，生产胰岛素原料药，并且采用严格规范的制剂工艺生产天麦霖N。该产品打破国外企业对中国胰岛素这一关系到重大国计民生药品市场的垄断局面，为我国糖尿病患者提供了更多的用药选择。【研发思路/设计】从胰岛素氨基酸序列、空间构象、多聚体状态、蛋白质一级结构、药物稳定性以及复性条件等多方面设计表药物前体结构，同时基于药物前体结构，开发出高效、环保、经济的生产工艺。【技术特色】天麦霖N技术优势主要体现在胰岛素原料药生产工艺。原料药是采用大肠杆菌发酵生产技术。在设计载体基因序列时，选择大肠杆菌最偏好的氨基酸表达密码子，去除部分特殊的结合位点，同时还对AT-富集和GC-富集区域、重复序列进行了优化。优化后的基因序列更适应于高效稳定地在大肠杆菌中表达，确保了高表达效率，从而提高产能。表达前体中的融合蛋白可以改变胰岛素前体的疏水性，提高了溶解度，使得包涵体中胰岛素前体的溶解性增强；同时采用定点突变技术，消除了复性过程中胰岛素前体二硫键错配的可能性。最终简化了复性条件，提高了复性效率。因此在生产过程中，胰岛素原料药生产工艺体现了高效、节能、环保的优势。

2、 该药物作用机制、作用靶点、毒副反应等药理作用分析【机制与靶点】

本品原料药为是利用重组DNA技术生产的人胰岛素，与天然胰岛素有相同的结构和功能，可调节糖代谢，促进肝脏、骨骼和脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用，促进葡萄糖转变为糖原贮存于肌肉和肝脏内，并抑制糖原异生，从而降低血糖，临床主要用于需要胰岛素治疗的糖尿病患者。本品为鱼精蛋白和重组人胰岛素的无菌混悬液，按起效作用快慢和维持时间，为中效胰岛素，一般注射后1～4小时起效，6～9小时达高峰，持续约24小时。主要用于基础胰岛素的补充，控制空腹状态下的基础血糖。【毒性评价】经过一系列完整的药理毒理学试验研究，包括药效学、一般药理、急性毒性、长期毒性、药代动力学、免疫原性及局部毒性试验研究，天麦生物生产的天麦霖N安全、有效。【机制优势】本品加入硫酸鱼精蛋白，形成有沉淀的结晶性或无定形态的胰岛素混悬剂，发挥中效的作用。

3、 该药物临床试验数据与结果分析【试验设计】

本研究为一项多中心、随机、开放、平行分组、阳性对照、非劣效临床研究。【疗效优势】本试验主要疗效终点为用药12周后，HbA1c较筛选期基线值的改变。次要疗效终点为用药12周后，空腹血糖的改变，以及小于某个特定数值的空腹血糖和HbA1c的受试者比例。对于FAS人群的HbA1c（%），天麦霖N组由治疗前的9.41±1.26下降至7.79±1.09，下降了1.63±1.34，；PP人群的HbA1c（%），天麦霖N组由治疗前的9.40±1.253下降至7.81±1.04，下降了1.60±1.33；12周治疗后，FAS人群天麦霖N组空腹血糖下降了4.13±3.22；PP人群天麦霖N组空腹血糖下降了4.15±3.19，空腹血糖降幅均超过了4mmol/l。皮下注射天麦霖N，经过12周的治疗后HbA1c和空腹血糖都得到较大幅度的降低。

【安全优势】

安全性评估包括生命体征、体格检查、临床实验室评估、心电图监测、不良事件、低血糖事件以及妊娠事件。临床试验过程中，天麦霖N没有出现严重低血糖事件，生命体征（体温、脉搏、呼吸、血压）、体格检查与基线期数据，无统计学差异。【突破性】每晚睡前皮下天麦霖N共12周，治疗糖尿病安全、有效并具有良好的耐受性。

4、上市批准情况（批准适应症、批准号、批准时间，注册分类）4.1批准适应症：需要胰岛素治疗的糖尿病患者；4.2批准文号：国药准字S20190032；4.3 批准时间：2019年09月05日；4.4 注册分类：治疗用生物制品。

5、该案例的创新性与优势【创新性】

由于明显优于传统胰岛素原料药生产工艺，重组人胰岛素及胰岛素类似物环境友好型关键生产工艺技术平台项目获得国家重大新药创制专项支持。2019年9月，天麦霖N批准上市，成为安徽省首个获批上市的精蛋白人胰岛素注射液。【优势】由于分子前体的合理设计，使得原料药的分离纯化工艺具有高效、节能、环保的优势：①发酵表达高效率；②裂解复性工艺环保，包涵体溶解及复性均不使用环境不友好试剂，如离液剂胍、脲、还原剂巯基乙醇或二硫苏糖醇等；③室温复性，无需低温复性，大大降低生产过程中的电能消耗；④高浓度复性，复性浓度可以大幅度提高，大大减少了工艺处理的体积和时间，缩短了生产周期，进一步降低了生产成本；⑤安全，纯化工艺使用第三类有机溶剂异丙醇替代了第二类有机溶剂甲醇或者乙腈，大大的降低了工艺中的毒性影响，并且工艺过程中使用的异丙醇实行循环回收利用。