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精蛋白人胰島素注射液案例精蛋白人胰島素注射液案例--【糖尿病】，糖尿病是繼腫瘤、心腦血管疾病之後的對人類健康最大的疾病之一。胰島素作為治療糖尿病的最有效藥物，在我國存在巨大的臨床需求。面對跨國公司對胰島素產品的生產技術和市場壟斷，合肥天麥生物科技發展有限公司運用重組DNA技術，構建胰島素高效表達載體，開發簡單、高效的發酵、復性、純化、製劑生產工藝，建設胰島素環境友好型關鍵生產工藝技術平台，實現精蛋白人胰島素注射液（以下簡稱「天麥霖N」）在安徽省首次產業化。由於所建的生產平台可同時滿足二代、三代胰島素生產需求，突破目前胰島素生產工藝環境污染重、能源消耗大、生產成本高的現狀，大大降低了項目投資和生產成本。臨床試驗結果證明，1型和2型糖尿病患者每晚睡前皮下注射一次天麥霖N，以HbA1c水平作為判斷主要療效指標和以空腹血糖水平作為判斷次要療效指標，天麥霖N對糖尿病患者的治療效果總體血糖控制效果良好，低血糖事件發生率低，充分說明了其有效性、安全性及耐受性。天麥生物的天麥霖N具有嚴格的品控標準，2019年取得國家藥品監督管理局核准的藥品批准文號（國藥准字S20190032）。產品從原料到製劑全部實現國產化生產，同時高效環保的生產工藝保證了生產的低成本，為減輕國家醫保負擔，造福廣大糖尿病患者做出貢獻。

案例關鍵詞：糖尿病、精蛋白人胰島素注射液、HbA1c水平

研發背景、研發設計、研發歷程及亮點事件【研發背景】

糖尿病是繼腫瘤、心腦血管疾病之後的對人類健康最大的疾病之一。目前我國已成為全球糖尿病患者最多的國家。胰島素作為治療糖尿病的最有效藥物，存在巨大的臨床需求。但這個領域的新藥生產技術長期掌握在跨國公司手中，國內企業市場份額極少。合肥天麥生物科技發展有限公司利用近30年全球生物技術研究和產業化的最新成果，通過構建高效表達載體，開發簡單和高效的發酵、復性、純化、製劑生產工藝，生產胰島素原料藥，並且採用嚴格規範的製劑工藝生產天麥霖N。該產品打破國外企業對中國胰島素這一關係到重大國計民生藥品市場的壟斷局面，為我國糖尿病患者提供了更多的用藥選擇。【研發思路/設計】從胰島素氨基酸序列、空間構象、多聚體狀態、蛋白質一級結構、藥物穩定性以及復性條件等多方面設計表藥物前體結構，同時基於藥物前體結構，開發出高效、環保、經濟的生產工藝。【技術特色】天麥霖N技術優勢主要體現在胰島素原料藥生產工藝。原料藥是採用大腸桿菌發酵生產技術。在設計載體基因序列時，選擇大腸桿菌最偏好的氨基酸表達密碼子，去除部分特殊的結合位點，同時還對AT-富集和GC-富集區域、重複序列進行了優化。優化後的基因序列更適應於高效穩定地在大腸桿菌中表達，確保了高表達效率，從而提高產能。表達前體中的融合蛋白可以改變胰島素前體的疏水性，提高了溶解度，使得包涵體中胰島素前體的溶解性增強；同時採用定點突變技術，消除了復性過程中胰島素前體二硫鍵錯配的可能性。最終簡化了復性條件，提高了復性效率。因此在生產過程中，胰島素原料藥生產工藝體現了高效、節能、環保的優勢。

2、 該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用分析【機制與靶點】

本品原料藥為是利用重組DNA技術生產的人胰島素，與天然胰島素有相同的結構和功能，可調節糖代謝，促進肝臟、骨骼和脂肪組織對葡萄糖的攝取和利用，促進葡萄糖轉變為糖原貯存於肌肉和肝臟內，並抑制糖原異生，從而降低血糖，臨床主要用於需要胰島素治療的糖尿病患者。本品為魚精蛋白和重組人胰島素的無菌混懸液，按起效作用快慢和維持時間，為中效胰島素，一般注射後1～4小時起效，6～9小時達高峰，持續約24小時。主要用於基礎胰島素的補充，控制空腹狀態下的基礎血糖。【毒性評價】經過一系列完整的藥理毒理學試驗研究，包括藥效學、一般藥理、急性毒性、長期毒性、藥代動力學、免疫原性及局部毒性試驗研究，天麥生物生產的天麥霖N安全、有效。【機制優勢】本品加入硫酸魚精蛋白，形成有沉澱的結晶性或無定形態的胰島素混懸劑，發揮中效的作用。

3、 該藥物臨床試驗數據與結果分析【試驗設計】

本研究為一項多中心、隨機、開放、平行分組、陽性對照、非劣效臨床研究。【療效優勢】本試驗主要療效終點為用藥12周後，HbA1c較篩選期基線值的改變。次要療效終點為用藥12周後，空腹血糖的改變，以及小於某個特定數值的空腹血糖和HbA1c的受試者比例。對於FAS人群的HbA1c（%），天麥霖N組由治療前的9.41±1.26下降至7.79±1.09，下降了1.63±1.34，；PP人群的HbA1c（%），天麥霖N組由治療前的9.40±1.253下降至7.81±1.04，下降了1.60±1.33；12周治療後，FAS人群天麥霖N組空腹血糖下降了4.13±3.22；PP人群天麥霖N組空腹血糖下降了4.15±3.19，空腹血糖降幅均超過了4mmol/l。皮下注射天麥霖N，經過12周的治療後HbA1c和空腹血糖都得到較大幅度的降低。

【安全優勢】

安全性評估包括生命體徵、體格檢查、臨床實驗室評估、心電圖監測、不良事件、低血糖事件以及妊娠事件。臨床試驗過程中，天麥霖N沒有出現嚴重低血糖事件，生命體徵（體溫、脈搏、呼吸、血壓）、體格檢查與基線期數據，無統計學差異。【突破性】每晚睡前皮下天麥霖N共12周，治療糖尿病安全、有效並具有良好的耐受性。

4、上市批准情況（批准適應症、批准號、批准時間，註冊分類）4.1批准適應症：需要胰島素治療的糖尿病患者；4.2批准文號：國藥准字S20190032；4.3 批准時間：2019年09月05日；4.4 註冊分類：治療用生物製品。

5、該案例的創新性與優勢【創新性】

由於明顯優於傳統胰島素原料藥生產工藝，重組人胰島素及胰島素類似物環境友好型關鍵生產工藝技術平台項目獲得國家重大新藥創製專項支持。2019年9月，天麥霖N批准上市，成為安徽省首個獲批上市的精蛋白人胰島素注射液。【優勢】由於分子前體的合理設計，使得原料藥的分離純化工藝具有高效、節能、環保的優勢：①發酵表達高效率；②裂解復性工藝環保，包涵體溶解及復性均不使用環境不友好試劑，如離液劑胍、脲、還原劑巰基乙醇或二硫蘇糖醇等；③室溫復性，無需低溫復性，大大降低生產過程中的電能消耗；④高濃度復性，復性濃度可以大幅度提高，大大減少了工藝處理的體積和時間，縮短了生產周期，進一步降低了生產成本；⑤安全，純化工藝使用第三類有機溶劑異丙醇替代了第二類有機溶劑甲醇或者乙腈，大大的降低了工藝中的毒性影響，並且工藝過程中使用的異丙醇實行循環回收利用。