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英夫利西单抗生物类似药中国第二个获批上市的英夫利西单抗生物类似药（安佰特）—类风湿关节炎上市前临床研究案例，类风湿关节炎是一种以滑膜关节慢性炎症性病变为主要表现的全身性自身免疫性疾病。主要侵犯外周关节，其他系统如肺、心、神经、血液、眼等器官和组织也可受累。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）作为体内重要的细胞因子之一，对维持机体平衡、抵御各种致病因子不可缺少。基于这个作用机理，强生公司开发的原研药（类克）®（Remicade®，注射用英夫利西单抗）于 1998 年获 FDA 批准在美国上市，次年在欧洲获批上市，2006 年在国内获批上市。

我公司（海正生物制药有限公司）以强生公司开发的原研药（类克）为参照药，完成英夫利西单抗药物的开发，英夫利西单抗（安佰特）的批准时间：2021年9月24日；批准文号：国药准字S20210039；批准适应症：用于治疗类风湿关节炎、成人及6岁以上儿童克罗恩病、瘘管性克罗恩病、强直性脊柱炎、银屑病和成人溃疡性结肠炎。

这是中国第二个获批上市的英夫利西单抗生物类似药，也是博锐生物继安佰诺®、安健宁®（阿达木单抗）后第三款商业化的大分子药物。此前，海正生物也获批成为安舒正®（枸橼酸托法替布片）的上市许可持有人。自此，博锐生物正式进入“四安”时代，也标志着其在免疫领域的领先优势将继续扩大。

案例关键词：TNF-α靶点、原研药（类克）、英夫利西单抗（安佰特）、“四安”时代、类风湿关节炎

研发背景、设计、历程及相关新技术应用情况

TNF-α作为体内重要的细胞因子之一，对维持机体平衡、抵御各种致病因子不可缺少。近年来，越来越多的研究发现，TNF-α的过度表达，在自身免疫性疾病发病机制中起着重要作用。正常情况下，机体中TNF-α的表达水平较低，当其浓度病理性升高时，过量的TNF-α会破坏机体免疫平衡，促进炎症的发生，造成组织器官的病理性损伤。其中如类风湿性关节炎的成人年发病率约为2-4/10000，患病人数占全世界总人口的1.0%，我国患病率0.32%~0.36%。

本品首先拟订适应症为中重度活动性类风湿关节炎（RheumatoidArthritis，RA）。类风湿关节炎是一种以滑膜关节慢性炎症性病变为主要表现的全身性自身免疫性疾病。主要侵犯外周关节，其他系统如肺、心、神经、血液、眼等器官和组织也可受累。成人年发病率约为2-4/10000（按此计算，我国年发病人数超过30万），患病人数占全世界总人口的1.0%，我国患病率0.32~0.36%（按此计算，我国患病人数达到400万），RA可以发生于任何年龄，但多见于30岁以后，女性高发年龄为45-54岁，男性随年龄增加而发病率上升，女性与男性罹患本病的比例为3：1。

近年，对RA的治疗理念有了很大改变：从治疗炎症和下降疾病的活动状态到关注达到和维持临床缓解、强调抑制关节结构的进行性破坏。DMARDs和生物制剂均可以减轻和炎症相关的疼痛、僵硬、延缓关节的进行性破坏、下降RA的致残率、恢复功能和改善生活质量。已经有足够的证据表明：早期积极使用DMARDs或抗TNF生物制剂对于控制炎症和延缓关节破坏的有很大益处；而联合使用DMARDs（主要指甲氨蝶蛉）和抗TNF生物制剂的效果更为明显。有报道DMARDs和原研药（类克）联合用于治疗类风湿关节炎患者，与DMARDs治疗组相比，原研药（类克）联合DMARDs治疗组具有更快的临床症状改善，且其影像学检查结果显示病情发展也更为缓慢。即直到原研药（类克）的出现，让我们看到新的曙光，也让患者重拾希望。

新颖性

安佰特与原研药（类克）具有高度相似的安全性、有效性和免疫原性，于2021年9月24日获得NMPA批准上市，批准文号：国药准字S20210039；批准适应症：用于治疗类风湿关节炎、成人及6岁以上儿童克罗恩病、瘘管性克罗恩病、强直性脊柱炎、银屑病和成人溃疡性结肠炎。

研发思路

TNF-α作为体内重要的细胞因子之一，对维持机体平衡、抵御各种致病因子不可缺少。近年来，越来越多的研究发现，TNF-α的过度表达，在自身免疫性疾病发病机制中起着重要作用。正常情况下，机体中TNF-α的表达水平较低，当其浓度病理性升高时，过量的TNF-α会破坏机体免疫平衡，促进炎症的发生，造成组织器官的病理性损伤。本品可与TNF-α的可溶形式（sTNF-α）和透膜形式（tmTNF-α）以高亲和力结合，TNF-α与受体结合，从而使肿瘤坏死因子失去生物活性，改善炎症反应及自身免疫性疾病。

其中如类风湿性关节炎的成人年发病率约为2-4/10000，患病人数占全世界总人口的1.0%，我国患病率0.32~0.36%。该药于 1998 年首次获 FDA 批准在美国上市，次年在欧洲获批上市，2006 年在国内获批上市，商品名为原研药类克®。原研药（类克，Remicade®，注射用英夫利西单抗）由强生公司开发，该药峰值销售额达到 92.40 亿美元，尽管已经受到生物类似药冲击，2020 年仍实现 40.77 亿美元销售额。

为此我公司建立细胞发酵表达纯化获得英夫利西单抗，建立自身免疫疾病单抗生物类似药理化和生物学活性测定方法，并组织多家企业联合验证，整合并评价国内外原研药（类克）及其生物类似药关键质量属性的分析方法和质量控制标准，并对检测结果进行验证；开展生物类似药头对头质量相似性研究，探索结构异质性与功能和安全性的关系，建立符合国际水平的质量控制标准；建立抗体类药物生物学活性、工艺相关杂质、分析方法系统适用性标准物质。