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英夫利西單抗生物類似藥中國第二個獲批上市的英夫利西單抗生物類似藥（安佰特）—類風濕關節炎上市前臨床研究案例，類風濕關節炎是一種以滑膜關節慢性炎症性病變為主要表現的全身性自身免疫性疾病。主要侵犯外周關節，其他系統如肺、心、神經、血液、眼等器官和組織也可受累。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）作為體內重要的細胞因子之一，對維持機體平衡、抵禦各種致病因子不可缺少。基於這個作用機理，強生公司開發的原研藥（類克）®（Remicade®，注射用英夫利西單抗）於 1998 年獲 FDA 批准在美國上市，次年在歐洲獲批上市，2006 年在國內獲批上市。

我公司（海正生物製藥有限公司）以強生公司開發的原研藥（類克）為參照藥，完成英夫利西單抗藥物的開發，英夫利西單抗（安佰特）的批准時間：2021年9月24日；批准文號：國藥准字S20210039；批准適應症：用於治療類風濕關節炎、成人及6歲以上兒童克羅恩病、瘺管性克羅恩病、強直性脊柱炎、銀屑病和成人潰瘍性結腸炎。

這是中國第二個獲批上市的英夫利西單抗生物類似藥，也是博銳生物繼安佰諾®、安健寧®（阿達木單抗）後第三款商業化的大分子藥物。此前，海正生物也獲批成為安舒正®（枸櫞酸托法替布片）的上市許可持有人。自此，博銳生物正式進入「四安」時代，也標誌着其在免疫領域的領先優勢將繼續擴大。

案例關鍵詞：TNF-α靶點、原研藥（類克）、英夫利西單抗（安佰特）、「四安」時代、類風濕關節炎

研發背景、設計、歷程及相關新技術應用情況

TNF-α作為體內重要的細胞因子之一，對維持機體平衡、抵禦各種致病因子不可缺少。近年來，越來越多的研究發現，TNF-α的過度表達，在自身免疫性疾病發病機制中起着重要作用。正常情況下，機體中TNF-α的表達水平較低，當其濃度病理性升高時，過量的TNF-α會破壞機體免疫平衡，促進炎症的發生，造成組織器官的病理性損傷。其中如類風濕性關節炎的成人年發病率約為2-4/10000，患病人數占全世界總人口的1.0%，我國患病率0.32%~0.36%。

本品首先擬訂適應症為中重度活動性類風濕關節炎（RheumatoidArthritis，RA）。類風濕關節炎是一種以滑膜關節慢性炎症性病變為主要表現的全身性自身免疫性疾病。主要侵犯外周關節，其他系統如肺、心、神經、血液、眼等器官和組織也可受累。成人年發病率約為2-4/10000（按此計算，我國年發病人數超過30萬），患病人數占全世界總人口的1.0%，我國患病率0.32~0.36%（按此計算，我國患病人數達到400萬），RA可以發生於任何年齡，但多見於30歲以後，女性高發年齡為45-54歲，男性隨年齡增加而發病率上升，女性與男性罹患本病的比例為3：1。

近年，對RA的治療理念有了很大改變：從治療炎症和下降疾病的活動狀態到關注達到和維持臨床緩解、強調抑制關節結構的進行性破壞。DMARDs和生物製劑均可以減輕和炎症相關的疼痛、僵硬、延緩關節的進行性破壞、下降RA的致殘率、恢復功能和改善生活質量。已經有足夠的證據表明：早期積極使用DMARDs或抗TNF生物製劑對於控制炎症和延緩關節破壞的有很大益處；而聯合使用DMARDs（主要指甲氨蝶蛉）和抗TNF生物製劑的效果更為明顯。有報道DMARDs和原研藥（類克）聯合用於治療類風濕關節炎患者，與DMARDs治療組相比，原研藥（類克）聯合DMARDs治療組具有更快的臨床症狀改善，且其影像學檢查結果顯示病情發展也更為緩慢。即直到原研藥（類克）的出現，讓我們看到新的曙光，也讓患者重拾希望。

新穎性

安佰特與原研藥（類克）具有高度相似的安全性、有效性和免疫原性，於2021年9月24日獲得NMPA批准上市，批准文號：國藥准字S20210039；批准適應症：用於治療類風濕關節炎、成人及6歲以上兒童克羅恩病、瘺管性克羅恩病、強直性脊柱炎、銀屑病和成人潰瘍性結腸炎。

研發思路

TNF-α作為體內重要的細胞因子之一，對維持機體平衡、抵禦各種致病因子不可缺少。近年來，越來越多的研究發現，TNF-α的過度表達，在自身免疫性疾病發病機制中起着重要作用。正常情況下，機體中TNF-α的表達水平較低，當其濃度病理性升高時，過量的TNF-α會破壞機體免疫平衡，促進炎症的發生，造成組織器官的病理性損傷。本品可與TNF-α的可溶形式（sTNF-α）和透膜形式（tmTNF-α）以高親和力結合，TNF-α與受體結合，從而使腫瘤壞死因子失去生物活性，改善炎症反應及自身免疫性疾病。

其中如類風濕性關節炎的成人年發病率約為2-4/10000，患病人數占全世界總人口的1.0%，我國患病率0.32~0.36%。該藥於 1998 年首次獲 FDA 批准在美國上市，次年在歐洲獲批上市，2006 年在國內獲批上市，商品名為原研藥類克®。原研藥（類克，Remicade®，注射用英夫利西單抗）由強生公司開發，該藥峰值銷售額達到 92.40 億美元，儘管已經受到生物類似藥衝擊，2020 年仍實現 40.77 億美元銷售額。

為此我公司建立細胞發酵表達純化獲得英夫利西單抗，建立自身免疫疾病單抗生物類似藥理化和生物學活性測定方法，並組織多家企業聯合驗證，整合併評價國內外原研藥（類克）及其生物類似藥關鍵質量屬性的分析方法和質量控制標準，並對檢測結果進行驗證；開展生物類似藥頭對頭質量相似性研究，探索結構異質性與功能和安全性的關係，建立符合國際水平的質量控制標準；建立抗體類藥物生物學活性、工藝相關雜質、分析方法系統適用性標準物質。