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一線治療晚期不可切除肝細胞癌藥物甲苯磺酸多納非尼片中國肝癌患者大多數伴有病毒性肝炎或肝硬化，疾病發展較為迅速，容易發生肝內播散與肝外轉移，早期診斷難度大，57%患者在第一次診斷時已達晚期或終末期，且五年生存率一直低於 15%。目前，中國已上市的晚期肝細胞癌一線治療靶向藥均為進口藥，價格相對昂貴，我國肝細胞癌靶向藥治療領域仍然存在着巨大的未滿足的臨床需求。多納非尼是通過藥物穩定技術將索拉非尼分子上的一個吡啶酰甲胺取代為吡啶酰三氘代甲胺而形成的全新的專利藥物分子；在臨床前研究中顯示出了良好的抗腫瘤藥效作用及優於索拉非尼的安全性特徵。

甲苯磺酸多納非尼前瞻性、開放標籤、隨機、陽性藥平行對照和多中心的 II/III 期註冊臨床試驗，以甲苯磺酸索拉非尼片作為陽性對照，頭對頭地觀察和評價甲苯磺酸多納非尼片一線治療不可切除或轉移性 HCC 的有效性和安全性。研究期限約 36 個月。篩選合格受試者，按 1:1 隨機分組，分別口服甲苯磺酸多納非尼片 0.2g Bid 或甲苯磺酸索拉非尼片0.4g Bid，分層因素包括 AFP（＜400μg/L vs ≥400μg/L）、既往局部治療史（是 vs否）、BCLC 分期（B vs C）、門靜脈侵犯和/或肝外轉移（有 vs 無）。

本項隨機、對照、關鍵性研究的結果顯示：多納非尼是一個較索拉非尼顯著延長晚期HCC 患者的總生存期、且安全性更優的分子靶向治療新藥，可以更好地滿足我國晚期HCC 患者迫切的臨床需求及可及性，也是我國重大新藥創製的成果之一。

研發背景、設計、歷程及相關新技術應用情況

肝細胞癌（HCC）是我國最常見和最難治療的消化道惡性腫瘤之一。目前對於不可切除或轉移性 HCC 患者，特別是 TACE 等局部治療失敗或肝外擴散的患者，進口的索拉非尼和侖伐替尼是標準的一線治療手段。雖然近年來腫瘤免疫治療的發展給晚期肝癌患者帶來了新的希望，分子靶向藥物仍然是晚期 HCC 的常規治療手段。從目前的臨床開發進展來看，分子靶向藥物將來也仍會是與免疫治療聯合的基礎治療。從臨床需求角度如何開發優效和安全的治療晚期肝癌的本土創新藥，並從經濟角度提高其用藥可及性，以滿足我國眾多晚期HCC 患者的巨大臨床需求具有重大的臨床意義和社會價值。

新穎性

甲苯磺酸多納非尼採用創新的藥物穩定技術，即利用碳氘鍵比碳氫鍵更穩定的化學物理特性，通過在目標藥物分子特定代謝位點引入氘原子，使藥物更加穩定，不易被肝藥酶等代謝，從而達到更高的血漿暴露量、更長的半衰期、代謝途徑改變和毒性代謝產物減少，從而在臨床上可以降低用藥劑量，提高療效、安全性和患者依從性。

研發思路

本項研究遵循和參照了國際上索拉非尼的臨床試驗經驗。在以西方晚期HCC 受試者為主的 SHARP 試驗（HR0.69, 10.7 個月 vs 7.9 個月），以及亞太地區開展的ORIENTAL 試驗（HR 0.68，6.5個月 vs 7.9 個月）中，相比安慰劑，索拉非尼組可以顯著延長晚期 HCC 的中位總生存期（mOS）。十分重要的是，索拉非尼臨床研究幫助建立了晚期 HCC III 期臨床試驗受試人群的全球基本共識。這些共識包括：1）選擇的患者應該具有較好的肝功能儲備（如 Child-Pugh A 級）以使肝功能衰竭和肝硬化死亡的風險最小化；2）將受試人群限制在適合系統治療的患者，如 BCLC C 期患者、TACE 後進展的 BCLC B 期患者或手術切除或者局部消融後的輔助治療；3）以 OS 金標準作為評價療效的首要研究終點；4）對 BCLC、肝內大血管侵犯、肝外轉移和 AFP 水平等關鍵預後影響因素進行分層。這些共識使得全球晚期肝癌新藥研究能夠基於一個更為科學和客觀的標準，研發出更為優異的新藥。

技術特色

本研究納入的受試者為不可切除或轉移性HCC 患者，且既往未接受過全身性系統治療，但手術、TACE、RF 和內外放射治療除外。為了排除肝功能不全對生存的干擾，入組標準中限定在Child-Pugh A 和肝功能儲備較好的 Child-Pugh B（僅限於 7 分）的患者。此外，要求入選的受試者 ECOG 體力評分達到 1 分以下，這類受試者更大概率具有 3 個月以上預期壽命。嚴重肝功能不全、伴或不伴血管侵犯和/或遠端轉移的 HCC 屬終末期，列為排除標準，因這類患者的 1 年生存率不足 10%，並且他們無法從現有任何治療中獲益。試驗按照巴塞羅那系統對患者進行臨床分期，納入包括了 BCLC-B 及 BCLC-C 的患者，符合 Llovet J 等提出的晚期 HCC 臨床試驗的受試人群的定義。本研究以 OS 為主要終點指標； 所有影像學檢查經獨立影像學（IRC）盲態評閱及研究者同步閱片，無進展生存等評估以 IRC 的結果為準，並選擇國際上同類研究中所用的以 HCC 標準一線治療索拉非尼作為陽性對照，隨機、分層、多中心的設計，統計上採用 HR 1.08 作為非劣界值，此 HR 值也被 2018

年上市的侖伐替尼在其與索拉非尼的 HCC 全球 III 期臨床試驗中所採用。