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注射用鹽酸苯達莫司汀鹽酸苯達莫司汀 (Bendamuxtine Hydrochloride) 是一種嘌呤類的烷化劑，兼具嘌呤類抗代謝藥和氮芥類烷基化合物的活性，是具有兩種功能的抗腫瘤藥，其作用機制主要為引起腫瘤細胞 DNA 鏈內和鏈間的交聯，直接抑制 NDA 複製，修復和轉錄，從而抑制腫瘤。苯達莫司汀最早由德國公司合成，於在1971~1992 年間被 Jenapharm 公司以 Cytostasan 的商品名進行上市銷售；1993年後，由Ribosepharm公司以商品名Ribomustine在德國上市銷售用於治療乳腺癌、慢性淋巴細胞性白血病。

研發背景

苯達莫司汀於 2008 年 3 月 由 Cephalon 公司開發被美國 FDA 批准用於治療慢性淋巴細胞白血病（CLL），商品名為Treanda。於 2008 年 10 月，再次被批准用於治療患有惰性 B 細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）並在接受利妥昔單抗或含利妥昔單抗方案治療期間或治療後 6 個月內出現病情進展的患者。2017 年 3 月 29 日，由泰衛醫藥信息諮詢上海有限公司（TEVA 中國分公司）提交鹽酸苯達莫司汀（商品名：存達） 5.1 類上市申請，並納入優先審評；2018 年 12 月 17 日獲批進口，適用於在利妥昔單抗或含利妥昔單抗方案治療過程中或者治療後病情進展的惰性 B 細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

我司針對進口藥物價格高，患者藥物可及性差的問題，立項開發塞來昔布膠囊的仿製藥。

（2）研發設計：

通過參考參比製劑說明書公開處方，開發我司處方及生產工藝，經質量對比研究及穩定性考察研究，與參比製劑質量可比。

（3）研發歷程及亮點事件

本品於2020年08月20日申請仿製藥一致性評價，於2021年9月24日獲批。

該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用分析

（1）藥理作用

苯達莫司汀是一個含有類嘌呤苯並咪唑環的雙功能氮芥衍生物。氮芥及其衍生物可形成親電的鹼性基團，可與富電子的親核基團形成共價鍵，造成DNA鏈間交聯。這種雙功能的共價聯結可通過多種途徑導致細胞死亡。苯達莫司汀對靜止期和分裂期細胞均有活性。苯達莫司汀確切的作用機制尚不清楚。

（2）毒理研究

遺傳毒性

苯達莫司汀Ames試驗、人淋巴細胞體外染色體畸變試驗、大鼠體內骨髓微核試驗結果為陽性。

生殖毒性

小鼠在器官形成期單次腹腔注射苯達莫司汀210mg/m2（70mg/kg），導致吸收胎增加、胎仔骨骼和內臟畸形率增加（露腦、齶裂、副肋、脊柱畸形），以及胎仔體重降低，該劑量未見母體毒性，未對更低劑量進行研究。小鼠於妊娠第7~11天多次腹腔注射苯達莫司汀，75mg/m2（25mg/kg）及以上劑量導致吸收胎增加，112.5mg/m2（37.5mg/kg）及以上劑量畸形率增加，結果與單次腹腔注射給藥類似。大鼠於妊娠第4、7、9、11或13天時單次腹腔注射苯達莫司汀120mg/m2（20mg/kg）及以上劑量，導致胚胎和胎仔死亡，表現為吸收胎增加和活胎減少，外部畸形[尾部、頭部和外部器官疝出（臍疝））和內部畸形（腎積水和腦積水）顯著增加。

致癌性

苯達莫司汀對小鼠有致癌性。雌性AB/Jena小鼠腹腔注射苯達莫司汀37.5mg/m2/天（12.5mg/kg/天）、75mg/m2/天（25mg/kg/天）連續4天，發生腹膜肉瘤；經口給予苯達莫司汀187.5mg/m2/天（62.5mg/kg/天）連續4天，發生乳腺癌和肺腺瘤。

該藥物臨床試驗數據與結果分析

本品未開展臨床試驗。

上市批准情況

（批准適應症、批准號、批准時間，註冊分類）

CDE審評報告涉及該品種內容（可選）。

（1）批准上市時間：2021年09月24日

（2）藥品批准文號：國藥准字H20213521；國藥准字H20213749

（3）藥品註冊分類：化學藥品第4類

（4）規格：25mg；100mg

批准適應症：適用於在利妥昔單抗或含利妥昔單抗方案治療過程中或者治療後病情進展的惰性 B 細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）

該案例的創新性與優勢

本產品為通過一致性評價品種。