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ACE2與新冠病毒作用。圖片來源:新型冠狀病毒感染的潛在有效治療藥物之開發

ACE2（英語:Angiotensin-converting enzyme 2，簡稱ACE2），譯為: 血管收縮素轉化酶2（或血管張力素轉化酶2），是在氣道上皮細胞表面的膜受體。近期與SARS冠狀病毒和HCoV-NL63的Spike棘突蛋白結合相互作用，由棘突蛋白的RBD結構域介導，是膜融合過程中的重要關鍵，血管張力素轉化酶2（ACE2）受體阻斷劑（blocker）被視為對抗新冠病毒潛力藥物之一。

概述

ACE2（血管收縮素轉化酶2）是一種能催化血管收縮素I轉化為血管收縮素或血管收縮素II轉化為血管收縮素的外肽酶。外肽酶是一種金屬蛋白酶，全長805個氨基酸。它是具有單個細胞外催化結構域的I型跨膜糖蛋白。ACE2為世人所知是在2000年被鑑定為ACE同源物，與ACE均屬於腎素-血管緊張素系統。但兩者功能相反，是相互制衡的作用，它們共同參與了調節心血管系統的正常和平衡狀態。像ACE一樣，ACE2具有兩個域：一個氨基末端催化域和一個羧基末端域。催化結構域具有一個稱為鋅金屬肽酶結構域（HEXH基序）的活性位點，與ACE的氨基結構域顯示41.8％的序列同一性。

醫學上，病毒一般是由核酸內核與蛋白外殼構成，但它沒有自主複製能力，需要侵染宿主細胞，藉其核酸合成系統及蛋白來完成複製和擴增。ACE2基因編碼的蛋白屬於二肽基羧二肽酶的血管收縮素轉化酶家族。 ACE2和ACE都屬於腎素-血管收縮素-醛固酮系統（RAAS）和激肽釋放酶-緩激肽系統（KKS）家族。aCE2的羧基末端結構域與Collectrin具有48％的序列同一性。Collectrin是一種非催化蛋白，在腎氨基酸重吸收，胰腺β細胞增殖和可能的胰島素胞吐中起關鍵作用。 參考蛋白數據UNIPROT(https://www.uniprot.org/uniprot/Q9BYF1)。

ACE2與人體細胞高度親和性造成快速傳染

新冠肺炎疫情全球爆發後，ACE2重新引起了人們的關注。研究顯示，病毒還使用ACE2作為宿主細胞進入的受體，是故，阻斷S蛋白和ACE2之間的相互作用是預防或治療冠狀病毒感染的有效方法。從理論上講，病毒體和表面ACE2均可作為治療干預的目標，可以使用可溶性刺突蛋白或封閉抗體來封閉ACE2，從而防止病毒感染。另一方面，可溶的ACE2-Fc融合蛋白可用於封閉病毒體上的S1蛋白，從而獲得相同的結果。值得注意的是，ACE2除了介導宿主細胞進入外，還可能在呼吸系統疾病的發病中起其他作用。ACE2是腎素-血管緊張素系統（RAS）的重要調節劑 ACE2通過將其轉化為血管緊張素1-7負調節血管緊張素II的活性。在RSV和禽流感（H5N1 ）感染所致的肺損傷中已觀察到ACE2的失調。ACE2-Fc融合蛋白的給藥已證明可減輕動物模型的呼吸道症狀。

圖片來源:ACE2

研究顯示與SARS冠狀病毒同受體

ACE2蛋白多個結構域可與病毒刺突蛋白結合，作為SARS-CoV和HCoV-NL63兩種冠狀病毒的受體。

2020年1月21日，中國大陸上海巴斯德研究所通過對新型冠狀病毒（COVID-19 ）S-蛋白結構的模型分析，率先推測新冠病毒與SARS病毒一樣，通過人體細胞表面ACE2受體的介導作用進行入侵，感染呼吸道上皮細胞。其後，武漢病毒研究所石正麗團隊於2月3號在自然《Nature》期刊發表文章證實，新冠病毒與SARS冠狀病毒使用相同的細胞受體ACE2。

主要作用

早期研究發現，ACE2主要位於心臟，腎臟和睾丸中，並在許多其他組織（尤其是結腸和肺）中都有存在值。後來的研究表明ACE2在其他器官如肝和腸中也起著作用。ACE和ACE2都屬於M2金屬蛋白酶家族，其活性位點結構域暴露於細胞外表面，以促進循環肽的代謝。如上所述，ACE和ACE2均使用鋅催化的反應來協調活性位點中的保守組氨酸，以促進水分子對底物的羰基鍵的親核攻擊並形成非共價鍵合的中間體。

與ACE不同的是，ACE2是腎素-血管收縮素系統（RAS）的抑製劑。當ACE催化血管收縮素I（AngI）轉化為有效的血管收縮素II（AngII）時，ACE2裂解Ang I產生無活性的血管收縮素1-9肽（Ang 1-9）。 ACE可以將Ang 1-9轉換為血管收縮素1-7（Ang 1-7）。

另一方面，ACE2可以將AngII水解為Ang（1-7），水解AngII的效率是AngI的400倍。這表明ACE2主要通過水解AngII產生Ang 1-7。此外，Ang 1-7對Mas受體起作用，對舒張血管發揮心血管保護作用，抗炎，抗增殖，抗纖維化，抗肺泡上皮細胞凋亡和抗氧化應激，從而拮抗生物學作用。 Ang II在生物體內，ACE /AngⅡ/ AT1R軸與ACE2 / Ang 1-7 / MAS軸彼此平衡，不僅彌補了不足，而且還防止了校正過度。

ACE2對Ang II的1型和2型受體具有很強的親和力，並調節血壓，體液平衡，炎症，細胞增殖，肥大和纖維化。此外，ACE2的組織特異性表達表明它可能在調節心血管和腎臟功能以及生育能力中發揮作用。

入侵人體

肺部浸潤傷害

新冠病毒通過ACE2入侵人體，在心血管系統，主要在肺部疾病為病毒的受體。 研究找到病毒的棘蛋白（S蛋白）是介導病毒入侵宿主細胞的關鍵蛋白。通過將S蛋白與ACE2結合而侵入肺細胞。ACE2與新冠病毒的RBD（受體結合域）之間的親和力比其與SARS病毒的RBD的親和力高10至20倍。 SARS-CoV-2的S蛋白以三聚體的形式存在。每個單體包含大約1,300個氨基酸，其中300個以上的氨基酸構成「受體結合域」（RBD），其中S蛋白與ACE2結合。

進入人體後，病毒激活免疫系統，並通過細胞因子和炎性因子引起肺損傷。損傷肺部的病理路徑，發現ACE2的表達下調，導致肺中ACE2的水平降低。雖然ACE的水平不受影響。肺中ACE2和ACE的失衡，AngII水平升高會過度激活肺中的AT1a受體，從而導致肺中的毛細血管通透性增加。然後發生肺水腫，引起乾咳，並加劇炎症和細胞凋亡，加速肺損傷。同時，ACE2水平的降低導致Des-Arg緩激肽BK1受體途徑的激活，進一步加重了症狀造成肺部發炎浸潤。

注意不以手碰眼

對於眼睛來說，ACE2通常位於上皮細胞的腔表面。這意味著SARS-CoV-2通過眼球表面感染人體的可能性非常低。但是，眼睛不僅是眼球，而且是上下眼瞼的粘膜，因此，經常洗手而不用手揉眼睛對於保護自己免受SARS-CoV-2的侵害仍然很重要。

上呼吸道口鼻感染

入侵味覺嗅覺系統造成功能喪失

此外，肺泡上皮細胞和小腸上皮細胞中的ACE2蛋白水平較高，這可以解釋為什麼COVID-19是下呼吸道疾病，但有些患者會出現腹瀉症狀。此外，鼻腔和口腔粘膜也具有ACE2受體表達，這表明必須戴口罩。所以近期從歐美地區返抵台灣的卻診患者會發生嗅覺和味覺喪失的原因推斷和ACE2受體有關。

但是脾臟，胸腺，淋巴結，骨髓和免疫細胞都是ACE2陰性的。根據目前的數據，COVID-19對人體的最大傷害仍然是急性肺損傷。 ACE2受體器官主要在腎臟，心血管和胃腸道系統中表達。肺組織中，ACE2同時存在於I型和II型肺泡上皮細胞中。多項研究表明，SARS-CoV-2和SARS-CoV都通過人體細胞表面的ACE2受體進入人體細胞。因此，與沒有ACE2的組織相比，SARS-CoV-2可以侵入表達ACE2的組織。這也為COVID-19的主要傳播和預防方法奠定了理論基礎。

新冠病毒研究

新型冠狀病毒感染及複製的過程

2019-nCoV棘突蛋白的受體結合區域（receptor binding domain）與人體細胞的血管張力素轉化酶 2（ACE2）受體結合後，宿主細胞啟動讓病毒單股RNA基因組進入的機轉，RNA進入宿主細胞後開始合成複製酶（replicase）及轉錄酶（transcriptase），複製酶和轉錄酶的複合體(replicase-transcriptase complex)開始複製病毒的RNA並合成其結構蛋白（structural protein），參與的酵素包括 RNA-dependent RNA polymerase、RNA helicase、RNA 5′-triphosphatase、 exoribonuclease、N7-methyltransferase及 2′-Omethyltransferase等，接著完成複製的RNA與結構蛋白組合為成熟的病毒粒子（virion），最後病毒粒子以囊泡（vesicle）的形式被送至細胞表面，經由外泌作用（exocytosis）的方式釋出原宿主細胞以感染新宿主。

潛在有效治療藥物

因為用於連接宿主細胞受體的冠狀病毒棘突蛋白會發生關鍵性的非同義突變（nonsynonymous mutation），故容易造成已開發藥物失去療效（efficacy）。然而，仍有五種候選藥物具有潛力可用於治療2019-nCoV的感染，但需進一步的試驗進行評估：血管張力素轉化酶2（ACE2）受體阻斷劑（blocker）：ACE2受體已被證明是2019-nCoV及SARS-CoV進入人體細胞的切入點，故ACE2受體阻斷劑可阻止病毒進入人體，與下列藥物都視為現階段具有對抗2019-nCoV的潛力藥物。

• 1. 瑞德西韋（Remdesivir）：美國生物製藥公司-吉利德科學（Gilead Sciences）開發的實驗性廣譜型（broad-spectrum）抗病毒藥物，屬於新型的核苷酸類似物前藥（a novel nucleotide analogue prodrug），能夠抑制RNA病毒RNA-dependent RNA polymerase的活性。
• 2. 干擾素-β1b（interferon-β1b）:一種人體細胞受到病毒感染時所釋放的信號蛋白，會與周圍未受感染的細胞的相關受體結合，促使這些細胞合成抗病毒蛋白以防止進一步的感染。干擾素會增加蛋白激酶R（protein kinase R）的活性以減少蛋白質的合成，保護細胞免受病毒感染，另可誘發RNase L的活性以破壞RNA，造成病毒及宿主的蛋白質合成減少，使病毒複製失效。
• 3. 洛匹那韋/利托那韋（Lopinavir/Ritonavir）：這種由兩種蛋白酶抑制劑Lopinavir和Ritonavir構成的組合藥物原用於治療愛滋病（acquired immunodeficiency syndrome）。
• 4. 3C-樣蛋白酶（C30 endopeptidase, 3C-like protease, 3CLpro）抑制劑：基於2019-nCoV和SARS-CoV的基因組有相當程度（約80%）的同源性（homology），故可抑制SARS-CoV複製所需的3CLpro活性的抑制劑亦具有對抗2019-nCoV 的潛力。

COVID-19醫療進程

ACE2受體阻滯劑是潛力藥物

血管收縮素轉化酶2（ACE2）受體阻斷劑（blocker）：ACE2受體已被證明是2019-nCoV及SARS-CoV進入人體細胞的切入點，故ACE2受體阻斷劑可阻止病毒進入人體而具有對抗2019-nCoV的潛力。

2019年新型冠狀病毒（coronavirus，COVID-19，2019-nCoV）藉由其表面的棘突蛋白（spike protein）與人體細胞的血管張力素轉化酶 2（angiotensin converting enzyme 2, ACE2）受體結合後可進入人體引發嚴重特殊傳染性肺炎（武漢肺炎）。此種疾病若採用一般臨床常用的抗病毒藥物進行治療，例如：神經氨酸酶抑製劑（neuraminidase inhibitor, e.g., Oseltamivir, Paramivir, Zanamivir, etc.）, Banciclovir, Acyclovir及Ribavirin均發現無效。幸運地，現在已初步發現對抑制2019-nCoV可能有效的藥物包括：Remdesivir、interferon-β1b、Lopinavir/Ritonavir及 Chloroquine ，但這些藥物對於嚴重特殊傳染性肺炎的安全性和療效仍需要經過進一步的臨床試驗進行評估。

隨著ACE2暴露為新冠肺炎侵襲的靶標，阻斷病毒和ACE2的結合已成為治療方向之一。先前治療SARS的研究發現，使用可溶性ACE2受體或抗ACE-2抗體來阻斷新冠病毒與該受體的結合，從而破壞病毒感染細胞的過程。

ACE2和細胞蛋白酶TMPRSS2進入靶細胞

1月31日，Markus Hoffmann等人。德國萊布尼茲靈長動物研究所的科學家在bioRxiv上發表了一篇題為「新型冠狀病毒2019（COVID-19）使用SARS冠狀病毒受體ACE2和細胞蛋白酶TMPRSS2進入靶細胞」的文章。它說明新冠病毒通過受體ACE2進入人體，而細胞蛋白酶TMPRSS2用於觸發SARS-CoV-2尖峰（SARS-CoV-2-S）。 TMPRSS2抑製劑可防止SARS-CoV-2進入，是一種治療選擇。最後，研究表明，恢復期SARS患者的血清中和了SARS-CoV-2-S的進入。這些發現揭示了新冠病毒和SARS冠狀病毒感染之間的重要共性，並為抗病毒干預提供了潛在的靶標。

2月7日，美國約翰•霍普金斯醫院的Robert L. Kruse博士發表了一篇文章「在暴發情景中治療源自中國武漢的新型冠狀病毒的治療策略」。它揭示了與結合ACE2受體的阻滯劑相比，使用可溶性ACE2與免疫球蛋白Fc結構域（ACE2-Fc）融合可以阻止2019-nCoV的進入並幫助免疫系統建立持久的免疫力。另外，ACE2-Fc治療還可以補充感染期間肺中ACE2水平的降低，從而直接治療SARS急性呼吸窘迫症候群。

目前，冠狀病毒的預防和治療是科學和醫學領域最緊迫的研究熱點。除ACE2之外，是否還有其他針對SARS-CoV-2入侵的目標？我們結合了SARS研究，列出了與冠狀病毒研究有關的以下目標：

APN位於細胞膜上。該蛋白質參與諸如肽切割，病毒感染，內吞作用和細胞信號轉導的生物學過程。最近在駱駝和羊駝中發現了類似於hCoV-229E的冠狀病毒，從蝙蝠到人的傳播可能涉及這些中間宿主。這些病毒可能以結構保守的方式結合其宿主APN。

DPP4是第三種外切肽酶，已被發現是繼ACE2和APN之後的冠狀病毒受體。 DPP4以同型二聚體的形式存在於細胞表面，肽酶的二聚化取決於水解酶結構域與β螺旋槳葉片的IV延伸鏈之間的連接。因此，MERS-CoV RBD與DPP4的側向結合不會破壞DPP4的二聚化。

AGO4核酸內切酶「切割」 RNA

AGO4是一種核酸內切酶，可以「切割」 RNA，並在RNA干擾和siRNA介導的基因沉默中起不可或缺的作用。 AGO4可以結合病毒來源的siRNA（vsiRNA）來介導病毒DNA和TGS的甲基化，從而抑制病毒的轉錄和複製。

IFITM3對多種病毒具有抑制活性，並有助於增強對H1N1流感病毒，西尼羅河病毒和登革熱病毒的免疫力。研究表明，SARS冠狀病毒的複制和SARS-CoV Spike蛋白介導的入侵受IFITM蛋白限制。 IFITM限制各種包膜病毒進入宿主，並獨立於病毒受體表達來調節細胞嗜性。

抑制S蛋白-棘狀蛋白關閉病毒門戶

德國靈長類動物中心的感染生物學家的研究團隊破解武漢肺炎（COVID-19）新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）入侵人體宿主細胞的方式，SARS-CoV-2 透過 SARS-CoV 受體 ACE2 進入宿主的肺細胞，然後絲胺酸蛋白酶 TMPRSS2 活化 SARS-CoV-2 的棘狀蛋白（spike protein，又稱 s 蛋白）。更重要的是在臨床試驗中證實，TMPRSS2 抑制劑 camostat mesylate 能阻止 SARS-CoV-2 進入肺細胞。該研究結果刊登於細胞期刊《Cell》。

來自德國哥廷根萊布尼茨靈長類動物研究所的靈長類動物研究中心的感染生物學家，與柏林大學慈善機構的同事一起，研究了新型冠狀病毒SARS-CoV-2如何滲透細胞。 他們確定了一種病毒，對於病毒進入肺細胞至關重要，該酶是蛋白酶TMPRSS2。 已發現一種已知對TMPRSS2具有活性的經臨床驗證的藥物可阻斷SARS-CoV-2感染，並可能構成一種新的治療選擇（Cell）。

研究指出SARS-CoV-2 能使用與 SARS-CoV 同樣的受體入侵細胞，該研究團隊使用這二種病毒去感染一些細胞。然後發現，這二病毒能感染的細胞類型幾乎完全一致，加上後續的序列比對也發現，SARS 病毒與 ACE2 結合的幾個關鍵胺基酸在 SARS-CoV-2 中同樣保守存在。另一些不結合 ACE2 的冠狀病毒，其受體結合域的關鍵胺基酸，則沒有出現在 SARS-CoV-2 中。上述實驗證據皆能證實 SARS-CoV-2 能結合 ACE2。接著，該研究團隊挑選一種對 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 不敏感的 BHK-21 細胞為模型。隨後，他們分別在 BHK-21 細胞中表現 ACE2、MERS-CoV 受體 DPP4、以及輕微冠狀病毒結合受體 APN。結果顯示，只有 ACE2 表現時，SARS-CoV 和 SARS-CoV-2才能有效入侵 BHK-21 細胞。此外，抑制 ACE2 的血清，也能夠抑制這二種病毒入侵 BHK-21 細胞。上述證據皆可證明 ACE2 正是 SARS-CoV-2 入侵細胞所需結合的受體。

他們也發現絲胺酸蛋白酶 TMPRSS2 能幫助 SARS-CoV-2 棘狀蛋白負責接合宿主細胞上的各種蛋白質或醣蛋白，經過胞吞作用後，SARS-CoV-2 的外套膜與囊泡外膜融合，使內部核酸（RNA）釋出於宿主細胞內。另外，他們發現 CatB/L（endosomal cysteine proteases cathepsin B and L） 也能協助 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 入侵人體細胞。如果將 TMPRSS2 抑制劑 camostat mesylate 和 CatB/L 抑製劑 E-64d 聯合使用，則能完全抑制二種病毒入侵細胞。然而，仍以 TMPRSS2 的角色更為關鍵。

該研究團隊也指出，TMPRSS2抑制劑 camostat mesylate 已經在日本獲准上市。根據本研究顯示，它可能具有抗武漢肺炎的潛力，期待有更多科學家能進一步探討該藥於武漢肺癌治療的有效性和安全性。

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