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特瑞普利單抗首個成功上市的國產抗PD-1單抗-特瑞普利單抗-【黑色素瘤】。

特瑞普利單抗注射液（拓益®）由我國本土創新藥企君實生物自主研發，作為我國批准上市的首個國產以PD-1為靶點的單抗藥物，獲得國家科技重大專項項目支持，目前已在中國獲批用於黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌領域治療，並作為首個國產抗PD-1單抗在美國提交上市申請。本品自2016年初開始臨床研發，至今已在全球開展了覆蓋超過15個適應症的30多項臨床研究，積極探索本品在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、膽管癌、乳腺癌、腎癌等適應症的療效和安全性。同時與國內外領先創新藥企的聯合療法合作也在進行中，期待讓更多中國以及其它國家的患者獲得國際先進水平的腫瘤免疫治療。

案例關鍵詞 首個國產 PD-1 廣譜抗癌 中美雙報

1、 研發背景、研發設計、研發歷程及亮點事件

【研發背景】腫瘤疾病是危害人類生存健康的重大疾病，全球每年新增病例超1800萬。PD-1及其作用機制的發現，是人類抗癌史上的里程碑事件，2018年諾貝爾生理學或醫學獎就「花落」這一研究領域。基於此研發的抗PD-1單抗改變了腫瘤疾病的治療模式，通過激活人體自身的免疫系統來對抗腫瘤細胞，具有療效持久、廣譜抗癌、副作用少的三大特點，為「治癒癌症」帶來曙光。

【研發歷程】 2012年12月，君實生物在張江藥谷一個不到300平方米的實驗室里成立，並先後在美國馬里蘭和舊金山建立實驗室。 君實生物創造性地改造篩選出具有獨特治療優勢、高親和力和強勁誘導內吞特點，擁有自主知識產權的「特瑞普利單抗」抗體產品。 2015年12月，特瑞普利單抗獲得國內首個抗PD-1單抗臨床試驗批件。2018年3月，特瑞普利單抗被納入優先審評審批品種予以加快審評審批。2018年12月17日，特瑞普利單抗被國家藥品監督管理局批准上市，成為首個國產以PD-1為靶點的單克隆抗體藥物。從提交新藥申請到獲批只用了9個月時間，與既往的上市申請相比至少節約了一半時間。 特瑞普利單抗的上市打破了進口高價藥物的壟斷地位，其具有極高的創新價值、經濟效應、社會效應以及行業影響力，在國產生物創新藥物發展史上具有劃時代的意義。

【亮點事件】 2018年12月17日，特瑞普利單抗作為我國首個國產以PD-1為靶點的單抗藥物獲批上市，用於既往接受全身系統治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療。 2020年12月，特瑞普利單抗成功通過國家醫保談判，被納入新版目錄，成為新版目錄中唯一用於黑色素瘤治療的抗PD-1單抗藥物。 2021年2月，特瑞普利單抗在中國獲批用於既往接受過二線及以上系統治療失敗的復發/轉移性鼻咽癌患者的治療，成為全球首個獲批鼻咽癌治療的抗PD-1單抗，實現了該領域內免疫治療零的突破。 2021年3月，特瑞普利單抗成為首個向美國FDA提交上市申請的國產抗PD-1單抗。 2021年4月，特瑞普利單抗在中國獲批用於含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個月內進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌的治療，成為國內首個獲批的晚期尿路上皮癌非選擇性人群適應症的免疫治療藥物。 2020年9月，特瑞普利單抗單藥用於復發或轉移性鼻咽癌含鉑治療後的二線及以上治療獲得美國FDA突破性療法認定，成為首個獲得該認定的國產抗PD-1單抗。2021年8月，特瑞普利單抗獲得美國FDA授予的第二項突破性療法認定，聯合吉西他濱/順鉑作為晚期復發或轉移性鼻咽癌患者的一線治療。 2021年6月，國家知識產權局和世界知識產權組織授予君實生物特瑞普利單抗的一項名稱為「抗PD-1抗體及其應用」的專利（ZL201310258289）中國專利金獎。 2021年6月，特瑞普利單抗聯合化療一線治療復發或轉移性鼻咽癌III期研究（JUPITER-02研究）入選ASCO年會主會場「重磅研究摘要」（#LBA2），被認為是本年度最重要、有望改變臨床診療實踐、具有轟動性的研究成果之一，這也是ASCO年會官方記錄中首個入選全體大會的本土創新藥物研究。 2021年9月，JUPITER-02研究成果以封面推薦形式發表在國際頂級期刊《自然-醫學》雜誌（Nature Medicine，IF: 53.440），這也是《自然-醫學》創刊26年來首次在封面上推薦中國創新藥物研究。

2、 該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用分析

【藥理作用】 T細胞表達的PD-1受體與其配體PD-L1、PD-L2結合，可以抑制T細胞增殖和細胞因子生成。部分腫瘤細胞的PD-1配體上調，通過這個通路信號傳導可抑制激活的T細胞對腫瘤的免疫監視。特瑞普利單抗可與T細胞表面的PD-1結合，阻斷其與配體PD-L1和PD-L2的結合，從而消除PD-1信號通路免疫抑制。本品可促進T細胞增殖，激活T細胞功能，抑制腫瘤生長。

3、 該藥物臨床試驗數據與結果分析

【黑色素瘤】 POLARIS-01研究是一項在既往接受全身系統治療失敗後的不可手術或轉移性黑色素瘤患者中開展的開放性、單臂、多中心、II期臨床研究（NCT03013101）。主要有效性研究終點為獨立影像學數據審核委員會（IRC）根據RECIST 1.1標準評估的客觀緩解率（ORR）。次要有效性研究終點為持續緩解時間（DOR）和無進展生存時間（PFS）（根據RECIST1.1或者irRECIST，研究者或者IRC評估）、ORR（IRC根據irRECIST評估，研究者根據RECIST1.1或者irRECIST評估）和總生存期（OS）。 研究結果顯示，特瑞普利單抗治療晚期黑色素瘤的耐受性良好，安全性可控；在抗腫瘤活性方面，127例患者的客觀緩解率（ORR）達17.3%，疾病控制率（DCR）達57.5%，且療效持久，超過2年的隨訪；在生存獲益方面，中位無進展生存期（PFS）達3.6個月，預計中位總生存期（OS）達22.0個月。