自噬

自噬。原圖鏈接

自噬（希臘語：autophagy），是細胞自己分解和回收的過程，一個涉及到細胞自身結構通過溶酵素體機制而被分解，在機體中細胞自我再生過程。這個過程中它為機體提供能量，並為細胞更新再生提供材料。

目錄

概述

細胞自噬近年來受到高地關注一個很重要原因就在於其與疾病相關，並能用於抗衰老方面的研究。細胞中的受損蛋白質積累是生物體衰老的一個重要特徵。而細胞自噬可以擔任一個及格的「質檢員」，消滅受損的蛋白質，以對抗衰老帶來的負面影響。細胞自噬對肌體健康的意義很大。細胞自噬過程能快速提供能量，為細胞成分更新提供原材料，因此在細胞應對飢餓或其他挑戰時都能發揮重要作用。如果發生了感染，細胞自噬還能消滅入侵的細菌和病毒。胚胎發育和細胞分化也都離不開細胞自噬。

辭源

自噬一詞來自古希臘語 αὐτόφαγος，autophagos，意為「自我吞噬」 和κύτος，kýtos，意為「空心」）"auto"(意思是「自己」) ， "phagein"（意思是「吃，也就是噬」）。比利時生物化學家克里斯汀·德·迪夫Christian de Duve於 1963 年根據他對溶酶體功能，發現細胞自我分解與再生而首次使用。

自噬缺陷與疾病有關

自噬是細胞的自然、保守降解，可去除不必要或功能失調的成分通過溶酶體依賴性調節機制。它允許細胞成分的有序降解和循環利用。細胞在受到感染後，自噬可以摧毀細菌和病毒。同時，細胞會利用自噬清除那些受損的蛋白質和細胞器（organelles）以抗擊機體老化的負面影響，因此對控制感染以及極度炎症有好處。但反觀自噬作用一旦缺陷便與各種人類疾病有關，包括神經退行性疾病和癌症，因此人們對調節自噬作為些疾病的潛在治療上發展相當快速。

研究歷程

1990 年代，有幾組科學家使用萌芽酵母獨立發現了自噬相關基因。日本大隅良典Yoshinori Ohsumi和 Michael Thumm 研究了飢餓誘導的非選擇性自噬。與此同時，Daniel J. Klionsky發現了細胞質到液泡靶向 (CVT) 途徑，這是一種選擇性自噬。他們不約而同很快發現，幾組研究人員實際上是從不同的角度觀察基本相同的路徑。 細胞可以通過降解自身的非必須成分來提供營養和能量，也可以降解一些毒性成分以阻止細胞損傷和凋亡。「自噬」概念於上世紀六十年代提出，當時研究人員就發現了細胞這種降解自身成分的現象，但有關機制一直不為人知。

ATG 基因

1999 年，Beth Levine 的小組發表了一項將自噬與癌症聯繫起來的里程碑式的發現。迄今為止，癌症與自噬之間的關係仍然是自噬研究的主題。自噬在神經退行性變和免疫防禦中的作用也受到了相當多的關注。最初，這些和其他酵母組發現的基因被賦予了不同的名稱（APG、AUT、CVT、GSA、PAG、PAZ 和 PDD）。 酵母研究人員在 2003 年提倡統一命名法，使用 ATG 來表示自噬基因。自噬研究領域在 21 世紀之交加速發展。對 ATG 基因的了解為科學家們提供了更方便的工具來剖析自噬在人類健康和疾病中的作用。 2003 年，第一屆 Gordon 自噬研究會議在 Waterville 召開。 2005 年，Daniel J Klionsky 創辦了 Autophagy ，這是一本致力於該領域的科學期刊。第一屆Keystone 研討會關於自噬的研究於 2007 年在蒙特雷舉行。 2008 年，Carol A Mercer 創造了一種 BHMT 融合蛋白 (GST-BHMT)，該蛋白在細胞系中表現出飢餓誘導的位點特異性片段化。甜菜鹼同型半胱氨酸甲基轉移酶 (BHMT) 的降解是一種代謝酶，可用於評估哺乳動物細胞中的自噬通量。宏觀、微觀和分子伴侶介導的自噬由自噬相關基因及其相關酶介導。然後將巨自噬分為大量自噬和選擇性自噬。 2016 年諾貝爾生理學或醫學獎授予了日本大隅良典Yoshinori Ohsumi表彰他對研究細胞"自噬機制"的卓越貢獻。

形式

自噬形式研究最徹底的形式是巨自噬，它是細胞質成分中的線粒體被靶向並與稱為自噬體的雙膜囊泡內的細胞部分分離，及時與溶酶體融合，帶來特殊的廢物管理和處置過程；最後是囊泡的內容物（自溶酶體) 被降解和回收。 自噬過程中溶酶體對細胞成分的降解有助於回收重要分子並產生幫助細胞應對不斷變化的微環境，控制炎症和自噬的蛋白質形成了一個對組織功能至關重要的網絡，該網絡在癌症中失調：在癌細胞中，異常表達和突變的蛋白質增加了細胞存活對保護惡性細胞的蛋白水解系統「重新佈線」網絡的依賴性來自凋亡蛋白和免疫系統的識別。這使得癌細胞容易受到自噬調節劑的干預。

動物實驗

在疾病中，自噬被視為對壓力的適應性反應，來促進細胞存活；但在其他情況下，它似乎會促進細胞死亡和發病率。在飢餓的極端情況下，細胞成分的分解通過維持細胞能量水平來促進細胞存活。劍橋大學以及英國癡呆症研究所的魯賓斯坦教授（Dr David Rubinsztein）研究結果從老鼠實驗的證據顯示顯然也是這樣的。某些研究利用斷食闢谷、基因工具或是藥物來啟動這一過程。結果發現這些動物似乎壽命更長，健康狀況也更好。

實驗的老鼠經禁食24小時後可以從其大腦以及肝臟上看到效果。各大醫藥公司、學術機構競相研製能夠刺激這一過程的藥物、食品等。一些新進健康書籍稱，通過改變飲食以及生活方式可以"激活"自噬。健康專家也聲稱通過禁食闢谷（fasting）、高強度運動以及限制碳水化合物攝入就可以誘發身體的這一過程。

增加肌肉

由科學家維泰爾（Naomi Whittel）撰寫的一本新書叫Glow 15，為人們設計了一個15天節食運動項目，其中包括一週闢谷3次，每次16小時。同時，在某些天減少蛋白攝入量，在吃碳水化合物時要在一天當中的晚些時候進行，並在這期間進行高強度運動。一些志願者對此進行的初級實驗結果顯示，它可以帶來的好處有：有些人15天內減掉7磅（將近3.2公斤），還有一些人皺紋減少了，血壓有所改善，以及肌肉增加。不過，如果愛吃零食和垃圾食品，細胞將不會有自噬機會。

自噬與疾病

神經細胞的自噬機制

魯賓斯坦教授對自噬的未來以及它所帶來的益處表示樂觀。他的實驗室發現，在那些患帕金森氏症和阿茲海默氏病（Alzheimer's）人的神經細胞中蛋白質粘結在一起，形成團塊。如果啟動自噬就能快速剔除蛋白質，並可能預防像舞蹈症和有些癡呆症這樣神經退行性疾病，他認為科技終會發明新藥來啟動自噬機制。目前美國一家新創業公司Casma Therapeutics已經集資5850萬美元，研究用於刺激自噬的新藥。

抗癌

抑制腫瘤生長

新研究發現，靶向自噬可能是對抗癌症的可行治療方案。自噬在腫瘤抑制和腫瘤細胞存活中均發揮作用。因此，自噬的特性可以用作癌症預防的策略。第一種策略是誘導自噬並增強其腫瘤抑制屬性。第二種策略是抑制自噬，從而誘導細胞凋亡。

第一種策略已經通過觀察自噬誘導治療期間的劑量反應抗腫瘤作用進行了測試。這些療法表明，自噬以劑量依賴性方式增加。這也以劑量依賴的方式與癌細胞的生長直接相關。這些數據支持開發鼓勵自噬的療法。其次，抑制直接已知的誘導自噬的蛋白質途徑也可以作為一種抗癌療法。第二種策略是基於自噬是一種用於維持體內平衡的蛋白質降解系統的想法，以及抑制自噬通常會導致細胞凋亡的發現，但抑制自噬的風險更大，因為它可能導致細胞存活而不是所需的細胞死亡。

對治帕金森氏病

帕金森氏病是一種神經退行性疾病，部分原因是許多細胞核（如黑質）中的腦和腦幹細胞的細胞死亡。自噬對於神經元的存活至關重要。帕金森氏症與線粒體有關，特徵是在受影響的神經元中包含一種稱為 α-突觸核蛋白（路易體）的蛋白質，細胞無法分解。因帕金森氏病涉及多種基因突變，包括功能喪失PINK1和Parkin。這些基因的功能喪失會導致線粒體積累和蛋白質聚集受損，而不是導致細胞退化。自噬通路的失調和調節自噬的等位基因突變被認為會導致神經退行性疾病。如果沒有有效的自噬，神經元會聚集泛素化的蛋白質聚集體並降解。泛素化蛋白質是已用泛素標記以降解的蛋白質。突觸核蛋白等位基因的突變導致溶酶體 pH值升高和水解酶抑制。結果，溶酶體的降解能力降低。在特發性帕金森病中，該疾病通常由功能失調的線粒體、細胞氧化應激、自噬改變和蛋白質聚集引起。這些可導致線粒體腫脹和去極化。

殊榮

日本大隅良典獲諾貝爾獎肯定

2016 年諾貝爾生理學或醫學獎授予了日本大隅良典Yoshinori Ohsumi表彰他對研究細胞"自噬機制'的卓越貢獻。諾貝爾獎評選委員會表示，上世紀九十年代初，大隅良典通過利用常見的酵母進行一系列實驗後，發現了對細胞自噬機制具有決定性意義的基因。基於這一研究成果，他隨後又闡明自噬機制的原理，並證明人類細胞也擁有相同的自噬機制。

評選委員會在新聞公報中指出，大隅的研究成果有助人類更好地了解細胞如何實現自身的循環利用。在適應飢餓或應對感染等許多生理進程中，細胞自噬機制都有重要意義，大隅良典的發現為理解這些意義開闢了道路。此外，細胞自噬基因的突變會引發疾病，因此干擾自噬過程可以用於癌症和神經系統疾病等的治療。現有研究表明，細胞自噬突變與老年人群體中常見的帕金森氏病、第2型糖尿病等有關聯。