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重症肌無力(myasthenia gravis，MG)是乙酰膽鹼受體抗體(AchR-Ab)介導的、細胞免疫依賴的和補體參與的神經-肌肉接頭(NMJ)處傳遞障礙的自身免疫性疾病，病變主要累及NMJ突觸後膜上乙酰膽鹼受體(acetylcholinergic receptor，AChR)。本病應稱為獲得性自身免疫性重症肌無力，通常簡稱重症肌無力。 20世紀70年代由於煙鹼型乙酰膽鹼受體(nAchR)能夠從電魚放電器得到提純，以及同位素標記蛇毒α-神經毒素放射免疫分析的應用，發病機制的研究取得了突破性進展，國內外證實MG主要是橫紋肌肌膜煙鹼型乙酰膽鹼受體(nAchR)自體免疫性疾病。基本病理變化是突觸後膜表面面積減少、nAchR含量降低。臨床特徵是骨骼肌活動時容易疲勞，休息或用膽鹼酯酶抑制藥可以緩解。受累肌肉的分布因人因時而異，而並非某一神經受損時出現的麻痹表現。[1]

症狀體徵

本病可見於任何年齡，我國病人發病年齡以兒童期較多見，20～40歲發病者女性較多，中年以後發病者多為男性，伴有胸腺瘤的較多見。女性病人所生新生兒，其中約10%經過胎盤轉輸獲得煙鹼型乙酰膽鹼受體抗體(nicotiniacetylcholine receptorantibody，nAchR-Ab)可暫時出現無力症狀。少數有家族史。起病隱襲，也有急起暴發者。

傳統的分型

眼肌型、延髓肌型和全身型。

  1. 眼肌型重症肌無力：肌無力通常晨輕晚重，亦可多變，後期可處於不全癱瘓狀態；全身肌肉並非平均受累，眼外肌最常累及，為早期症狀，亦可長期局限於眼肌。輕者睜眼無力，眼瞼下垂，呈不對稱性分布，額肌代償性地收縮上提。眼球運動受限，出現斜視和復視，重者眼球固定不動。眼內肌一般不受影響，瞳孔反射多正常。
  3. 延髓型(或球型)重症肌無力：面肌、舌肌、咀嚼肌及咽喉肌亦易受累；閉眼不全，額紋及鼻唇溝變平，笑時口角後縮肌比上唇提肌更無力，提唇露齒如怒吼狀；咀嚼無力，吞咽困難，舌運動不自如；軟齶肌無力，發音呈鼻音；談話片刻後音調低沉或聲嘶。
  5. 全身型重症肌無力：頸肌、軀幹及四肢肌也可罹病，表現抬頭困難，常用手托住頭顱；胸悶氣短，行走乏力，不能久行；洗臉、梳頭、穿衣難於支持；腱反射存在，無感覺障礙；偶見肌萎縮。

以上分型並非絕然分隔，往往混雜存在，而以某類症狀較為突出。本病病程稽延，其間可緩解、復發或惡化。感冒、腹瀉、激動、過勞及月經、分娩或手術等常使病情加重，甚至出現危象危及生命。[2]

危象

是指肌無力突然加重，特別是呼吸肌(包括膈肌、肋間肌)以及咽喉肌的嚴重無力，導致呼吸困難，喉頭與氣管分泌物增多而無法排出，需排痰或人工呼吸。多在重型肌無力基礎上誘發，伴有胸腺瘤者更易發生危象。危象可分為3種：

  1. 肌無力危象:為疾病本身肌無力的加重所致，此時膽鹼酯酶抑制藥往往藥量不足，加大藥量或靜脈注射騰喜龍後肌力好轉。常由感冒誘發，也可發生於應用神經-肌肉阻滯藥(如鏈黴素)、大劑量皮質類固醇及胸腺放射治療或手術後。
  3. 膽鹼能危象:是由於膽鹼酯酶抑制藥過量，使Ach免於水解，在突觸積聚過多，表現膽鹼能毒性反應；肌無力加重、肌束顫動(煙鹼樣反應，終板膜過度除極化)；瞳孔縮小(於自然光線下直徑小於2mm)、出汗、唾液增多(毒蕈鹼樣反應)，頭痛、精神緊張(中樞神經反應)。注射騰喜龍無力症狀不見好轉，反而加重。
  5. 反拗性危象:對膽鹼酯酶抑制藥暫時失效，加大劑量無濟於事。

Ossermen改良法分型

為標明MG肌無力的分布部位、程度及病程。一般採用Ossermen改良法的分型：

  • Ⅰ型：眼肌型，症狀主要是單純眼外肌受累，表現為一側或雙側上瞼下垂，有復視或斜視現象。腎上腺皮質激素治療有效，預後好。
  • Ⅱ型：全身型，累及一組以上延髓支配的肌群，病情較I型重，累及頸、項、背部及四肢軀幹肌肉群。據其嚴重程度可分為Ⅱa與Ⅱb型。
  • Ⅱa型：輕度全身型，常伴眼外肌無力，無咀嚼、吞咽及構音障礙，下肢無力明顯，登樓抬腿無力，無胸悶或呼吸困難等症狀。對藥物反應好，預後較好。
  • Ⅱb型：中度全身型，明顯全身無力，生活尚可自理，伴有輕度吞咽困難，時有進流汁不當而嗆咳，感覺胸悶，呼吸不暢。
  • Ⅲ型：急性暴髮型或重症激進型，起病快，進展迅速，常數周就可出現嚴重全身肌無力和呼吸肌麻痹。藥物治療不理想，預後不良。
  • Ⅳ型：遲發重症型，起病隱匿，緩慢進展，藥物治療不理想。2年內逐漸由Ⅰ型、Ⅱ型發展出現球麻痹和呼吸肌麻痹。藥物治療差，預後差。
  • Ⅴ型：肌萎縮型，起病半年出現肌肉萎縮，生活不能自理，吞咽困難，食物誤入氣管而由鼻孔嗆出。口齒不清或伴有胸悶氣急。因長期肌無力而出現繼發性肌萎縮者不屬於此型。病程反覆2年以上，常由Ⅰ型或Ⅱ型發展而來。[3]

發病機制

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正常疲勞是肌肉連續收縮釋放出Ach數量遞減，MG的肌無力或肌肉病態疲勞是NMJ處AchR減少導致傳遞障礙。Ach與AchR結合後產生足以使肌纖維收縮的終板電位，MG的NMJ由於AchR數目減少及抗體競爭作用，使終板電位不能有效地擴大為肌纖維動作電位，運動終板傳遞受阻使肌肉收縮力減弱，此變化首先反映在運動頻率最高、AchR最少的眼肌和腦神經支配肌肉。

用125I標記的α-銀環蛇毒素與人類骨胳肌提取的乙酰膽鹼受體結合的複合物，可測得病人血清中抗乙酰膽鹼受體抗體，抗體阻滯降解突觸後膜受體，使自身抗原(nAchR)活性降低，突觸後膜表面積減少。由於神經-肌肉接頭傳遞障礙，因而出現肌無力症狀。後期肌纖維變性萎縮，纖維組織取而代之。

Fambrough等(1973)證實MG基本缺陷是NMJ突觸後膜上AchR明顯缺乏，並在EAMG動物血清中檢出AchR-Ab，用免疫熒光法可在突觸後膜發現AchR與AchR-Ab及補體的免疫複合物沉積。MG患者肌肉活檢切片也發現AchR明顯減少，從而確定AchR-Ab的致病性，為MG自身免疫學說提供有力證據。將人類AchR-Ab注入正常動物可使之發病，這些證據可滿足自身抗體介導性疾病的診斷標準(Drachman)。約85%的全身型MG及50%的眼肌型MG患者可檢出AchR-Ab，MG母親的新生兒也可發現AchR-Ab，使該抗體成為診斷MG敏感可靠的指標。[4]

MG的自身免疫應答異常尚未闡明，約70%的MG病人胸腺異常，其中10%～15%合併胸腺瘤，50%～60%合併胸腺肥大及淋巴濾泡增生，切除胸腺後病情改善。胸腺為免疫中樞，在重症肌無力發病中起重要作用。不論是上皮細胞(包括肌樣細胞)，還是胸腺(淋巴)細胞遭到免疫攻擊，打破免疫耐受性，發生體液免疫(如nAchR-Ab)和細胞免疫(如致敏T細胞)，均引起針對nAchR的自體免疫反應，因而發病。胸腺是T細胞成熟場所，在胸腺中已檢出AchR亞單位mRNA，MG患者胸腺源性T細胞及B細胞對AchR應答較外周血同類細胞強。此外，正常及增生的胸腺均含有肌樣細胞(myoid cells)，該細胞類似橫紋肌並載有AchR。在某些特定遺傳素質個體，某種病毒具有對載有AchR胸腺肌樣細胞趨向性(tropism)，可損傷細胞並導致細胞表面AchR構型變化，誘導AchR-Ab形成，也有致腫瘤的潛在危險，可能是約10%的MG患者發生胸腺瘤的原因。MG病人胸腺富含AchR致敏T細胞，IgG型AchR-Ab由抗原特異性T輔助細胞(CD4)激活，由周圍淋巴器官、骨髓及胸腺中漿細胞產生。但胸腺不是AchR-Ab惟一來源，胸腺全部摘除後病人仍可長期存在AchR-Ab，可能通過抗原特異性輔助T細胞刺激外周淋巴細胞產生AchR-Ab。

MG病人可有自然殺傷T細胞(nature killer T-cell，NKT)及其他淋巴細胞表型變化，此種NKT細胞數目及功能異常是否與MG發病有關還不清楚。

MG病人常伴其他自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡、風濕性和類風濕性關節炎、乾燥綜合徵、甲狀腺功能亢進、甲狀腺炎及多發性肌炎等，有些MG病人雖不合併自身免疫病，但可檢出自身抗體，如抗甲狀腺微粒體及球蛋白抗體、抗核抗體、抗胃壁細胞抗體和抗胰島B細胞抗體等。

MG患者HLA-B8、DR3和DQB1基因型頻率較高，提示發病可能與遺傳因素也有關。

主要病理改變如下:

MG骨骼肌改變分為凝血性壞死、淋巴溢及炎性纖維變性三個階段。8%～20%的MG患者發生肌萎縮，常見神經源性和肌源性損害，可見肌纖維直徑大小不一的斷裂、增殖、核向中央移位、玻璃樣變性和結締組織增生等。

青少年患者肌肉損害發生率較高，約42%，兒童僅為12%。最重要病變發生在運動終板超微結構水平，Engel等(1976)電鏡觀察本病神經末梢及面積減少，NMJ突觸前膜變寬，囊泡數量及所含ACh量為正常範圍。突觸後膜延長，初級突觸間隙由正常的200A°增寬至400～600A°，突觸皺褶減少、變淺，表面破碎和皺縮，缺乏次級皺褶，突觸間隙可見基底膜樣物質聚積，構成神經肌肉傳導阻滯基礎，稱為突觸間失神經作用。

約60%的MG患者發生胸腺淋巴樣增生(lymph oid hyperplasia)，局限於胸腺髓質生髮中心，年輕病人出現率高。10%～15%的MG病人合併胸腺瘤，MG合併胸腺瘤病理組織學改變可分為三型：上皮細胞型、淋巴細胞型及混合細胞型(上皮細胞與淋巴細胞)，少見胸腺瘤有梭形細胞瘤及霍奇金肉芽腫，各占約1%。胸腺瘤一般為良性。

病理病因

  1. 遺傳易感性:近年來人類白細胞抗原(HLA)研究顯示，MG發病可能與遺傳因素有關，根據MG發病年齡、性別、伴發胸腺瘤、AChR-Ab陽性、HLA相關性及治療反應等綜合評定，MG可分為兩個亞型：具有HLA-A1、A8、B8、B12和DW3的MG病人多為女性，20～30歲起病，合併胸腺增生，AChR-Ab檢出率較低，服用抗膽鹼酯酶藥療效差，早期胸腺摘除效果較好；具有HLA-A2、A3的MG病人多為男性，40～50歲發病，多合併胸腺瘤，AChR-Ab檢出率較高，皮質類固醇激素療效好；在國內許賢豪診治的850例MG病人中，有雙胞胎2對(均為姐妹)。
  3. 近年研究發現，MG與非MHC抗原基因，如T細胞受體(TCR)、免疫球蛋白、細胞因子及凋亡(apoptosis)等基因相關，TCR基因重排不僅與MG相關，且可能與胸腺瘤相關，確定MG病人TCR基因重排方式不僅可為胸腺瘤早期診斷提供幫助，也是MG特異性治療基礎。
  5. MG病人外周血單個核細胞(MNC)腎上腺糖皮質激素受體減少，血漿皮質醇水平正常，動物實驗提示腎上腺糖皮質激素受體減少易促發EAMG。

疾病診斷

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  1. 肌無力綜合徵(Lambert-Eaton syndrome) 50歲以上男性患者居多，約2/3伴發癌腫，特別是小細胞肺癌。鑑別要點見表1。
  3. MG合併甲狀腺毒症(thyrotoxicosis) 有作者認為MG與甲狀腺毒症有關，甲狀腺毒症眼肌麻痹通常根據眼球突出(早期不明顯)和對新斯的明無反應來判斷。
  5. 紅斑狼瘡和多發性肌炎 無眼外肌麻痹，但MG可與自身免疫病並存。
  7. 神經症患者主訴肌無力實際是易疲勞，可自述復視(疲倦時短暫症狀)及喉縮緊感(癔症球)，但無瞼下垂、斜視等。反之，MG也可誤診為神經症或癔症。
  9. 進行性眼外肌癱瘓及先天性肌無力狀態也可誤診為MG，前兩者提上瞼肌等眼外肌為永久性損傷，對新斯的明無反應。另一種可能是對抗膽鹼酯酶藥無反應，錯誤地排除MG，須注意對其他肌肉進行肌電圖檢查。
  11. MG患者無瞼下垂或斜視，但構音障礙可誤診為MS、多發性肌炎、包涵體肌炎、腦卒中、運動神經元病及其他神經疾病，應注意鑑別。
  13. 進行性肌營養不良眼咽肩帶肌型及Guillain-Barré綜合徵Fisher變異型早期，可有瞼下垂，但Fisher型腱反射消失或出現共濟失調，EMG檢查可鑑別。
  15. 肉毒中毒(botulism)作用於突觸前膜，導致NMJ傳遞障礙及骨骼肌癱瘓，用騰喜龍或新斯的明後症狀改善，易與肌無力危象混淆。早期表現視力模糊、復視、上瞼下垂、斜視及眼肌癱瘓等，可誤診為MG。肉毒中毒通常瞳孔散大，光反應消失，迅速出現延髓肌、軀幹肌及肢體肌受累。
  17. 有機磷殺蟲劑中毒及蛇咬傷均可引起膽鹼能危象，但有明確中毒史、蛇咬傷史，可資鑑別。
  19. 進行性肌營養不良症眼肌型(Kiloh-Nevin型)多在青壯年發病，起病隱襲，病情無波動，主要侵犯眼外肌，嚴重時眼球固定；家族史、血清肌酶譜和肌活檢等可鑑別。

檢查方法

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實驗室檢查

  1. 血、尿及腦脊液常規檢查均正常。
  3. 可疑MG可進行甲狀腺功能測定。
  5. 血清自身抗體譜檢查
  • 血清AchR-Ab測定：MG患者AchR-Ab滴度明顯增加，國外報道陽性率70%～95%，是一項高度敏感、特異的診斷試驗。
  • 不建議將AchR結合抗體(AchR-binging Ab)作為篩選試驗，該抗體或橫紋肌自身抗體也見於13%的Lambert-Eaton肌無力綜合徵病人。
  • 肌纖蛋白(如肌凝蛋白、肌球蛋白、肌動蛋白)抗體見於85%的胸腺瘤患者，是某些胸腺瘤早期表現。

其他輔助檢查

  1. 肌疲勞試驗(Jolly試驗) 受累隨意肌快速重複收縮，如連續眨眼50次，可見眼裂逐漸變小；令病人仰臥位連續抬頭30～40次，可見胸鎖乳突肌收縮力逐漸減弱出現抬頭無力；舉臂動作或眼球向上凝視持續數分鐘，若出現暫時性癱瘓或肌無力明顯加重，休息後恢復者為陽性；如咀嚼肌力弱可令重複咀嚼動作30次以上，如肌無力加重以至不能咀嚼為疲勞試驗陽性。
  3. 抗膽鹼酯酶藥(anticholinesterase drugs) 騰喜龍試驗和新斯的明試驗診斷價值相同，用於MG診斷和各類危象鑑別。
  • 騰喜龍(tensilon)試驗：騰喜龍(乙基-2-甲基-3-羥基苯氨氯化物)也稱依酚氯銨(edrophonium)。試驗前應先對特定腦神經支配肌如提上瞼肌和眼外肌進行肌力評估，對肢體肌力進行測量(用握力測定儀)，重症患者應檢查肺活量。騰喜龍10mg稀釋至1ml，先靜脈注射2mg(0.2ml)，若無不良反應且45s後肌力無提高，將剩餘8mg(0.8ml)約1min緩慢注入。副反應包括輕度毒蕈鹼樣反應(muscarinic effect)，如噁心、嘔吐、腸蠕動增強、多汗及多涎等，可事先用阿托品0.8mg皮下注射對抗。結果判定：多數患者注入5mg後症狀有所緩解，若為肌無力危象，呼吸肌無力在30～60s內好轉，症狀緩解僅持續4～5min；若為膽鹼能危象會暫時性加重並伴肌束震顫；反拗性危象無反應。判定騰喜龍試驗陽性應包括客觀的肌收縮力增強、瞼下垂和復視等明顯減輕或消失。
  • 新斯的明(neostigmine)試驗：甲基硫酸酯新斯的明(neostig mine methylsulfate)是人工合成化合物，化學結構與毒扁豆鹼相似。該試驗有時較騰喜龍試驗更可取，因作用時間長，對結果可進行精確和重複的評定。1～1.5mg肌內注射，可提前數分鐘或同時肌內注射硫酸阿托品(atropine sulfate)0.8mg(平均0.5～1.0mg)，對抗毒蕈鹼樣副作用及心律不齊。結果判定：通常注射後10～15min症狀改善，20min達高峰，持續2～3h，可仔細評估改善程度。注意事項參照騰喜龍試驗。

肌電圖檢查

低頻(1～5Hz)重複神經電刺激(repetitive nerve stimulation，RNS)：是常用的神經肌肉傳導生理檢查，是檢測NMJ疾病最常用方法。2～3Hz低頻重複電刺激周圍神經引起支配肌肉動作電位迅速降低，由於NMJs局部Ach消耗，導致EPPs降低。

病理學檢查

診斷困難的病人可作肌肉活檢，電鏡下觀察NMJ，根據突觸後膜皺褶減少、變平坦及AchR數目減少等可確診MG。

併發症

突發重症肌無力可出現呼吸困難，治療不及時可危及患者生命，稱為重症肌無力危象。常見有：

  1. 肌無力危象:由於膽鹼酯酶抑制劑用量不足或突然停藥引起。
  3. 膽鹼能危象:由於膽鹼酯酶抑制劑用量過大引起。
  5. 反拗危象:多見於藥物劑量不變，突發藥物失效引起。

重症肌無力可伴有其他疾病，如胸腺瘤、其次為甲狀腺功能亢進，少數可伴有類風濕關節炎、紅斑狼瘡和自體溶血性貧血等。

用藥治療

飲食保健

重症肌無力是一種慢性疾病，患者應學會自我保養。保持良好的心態，樂觀向上的生活態度，穩定的情緒，避免大喜大悲。飲食清淡適宜，以高蛋白、高維生素飲食為主，服激素期間，儘量避免影響大便顏色的食物如動物血等。一般春秋兩季受氣候影響容易復發加重，可適當應用增加機體抵抗力的藥物。

  1. 少食寒涼，避免食用芥菜、蘿蔔、綠豆、海帶、紫菜、西洋菜、黃花菜、劍花、西瓜、苦瓜等寒涼品。不吃冷飲，苦味的食品儘量不吃。
  3. 多食溫補：肉類：牛肉、豬肉、狗肉、羊肉、兔肉、雞肉可食醫學教育網收集整理。蔬菜：菜心、韭菜、生薑、番茄、栗子、核桃仁、花生等水果：蘋果、橙子、柚子、葡萄、石榴、桃子、枇杷、桂圓、杏。
  5. 魚類、雞蛋、牛奶是重症肌無力患者的重要食品。

預防護理

對診斷明確的患者，凡能影響神經肌肉傳導功能的藥物應避免應用，如：氨基糖甙類抗生素——鏈黴素、卡那黴素及慶大黴素等，多肽類多黏菌素、四環素類——金黴素、土黴素，以及降低肌膜興奮性類藥物——奎寧、奎尼丁、普羅卡因等。此外禁用心得安、苯妥英鈉及青黴胺等。

預後

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不同臨床類型，以及個體對治療的不同反應與差異，預後大不相同。反覆出現危象或合併胸腺瘤者，預後較差。

臨床療效分級

  1. 臨床痊癒：病人臨床症狀、體徵消失，能參與正常生活、學習和工作，停用MG治療藥物，3年以上無復發者。
  3. 臨床近期痊癒:臨床症狀、體徵消失，能正常生活、學習和工作，停用MG治療藥物或減量3/4以上，1月以上無復發者。
  5. 顯效:臨床症狀、體徵明顯好轉，患者能自理生活，堅持學習或從事輕微工作，MG治療藥物減量1/2以上，1個月以上無復發者。
  7. 好轉:臨床症狀、體徵好轉，病人生活自理能力有改善，MG治療藥物減量1/4以上，1個月以上無復發者。
  9. 無效:病人臨床症狀、體徵無好轉，甚至惡化者。

視頻

重症肌無力介紹

參考文獻

  1. ↑ 重症肌無力怎麼做抗體 妙手醫生網 支娜 2018-09-27
  2. ↑ 重症肌無力的症狀 博禾醫生網 閔寶權 2019-03-01
  3. ↑ 重症肌無力如何治療 博禾醫生網 閔寶權 2019-03-20
  4. ↑ 什麼是重症肌無力 有來醫生網 黃焰 2018-04-16 14:57
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