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单抗特瑞普利单抗首个成功上市的国产抗PD-1单抗特瑞普利单抗-【肺癌】案例，首个成功上市的国产抗PD-1单抗特瑞普利单抗-【肺癌】

药物通用名（商品名）： 特瑞普利单抗注射液（拓益®） 药物上市后持有人： 上海君实生物医药科技股份有限公司

药物类型（化学药、生物药、中成药等）： 生物药 药物持有公司： 上海君实生物医药科技股份有限公司

案例摘要 特瑞普利单抗注射液（拓益®）由我国本土创新药企君实生物自主研发，作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持，目前已在中国获批用于黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌领域治疗，并作为首个国产抗PD-1单抗在美国提交上市申请。本品自2016年初开始临床研发，至今已在全球开展了覆盖超过15个适应症的30多项临床研究，积极探索本品在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、胆管癌、乳腺癌、肾癌等适应症的疗效和安全性。同时与国内外领先创新药企的联合疗法合作也在进行中，期待让更多中国以及其它国家的患者获得国际先进水平的肿瘤免疫治疗。

案例关键词 首个国产 PD-1 广谱抗癌 中美双报

1、 研发背景、研发设计、研发历程及亮点事件

【研发背景】肿瘤疾病是危害人类生存健康的重大疾病，全球每年新增病例超1800万。PD-1及其作用机制的发现，是人类抗癌史上的里程碑事件，2018年诺贝尔生理学或医学奖就“花落”这一研究领域。基于此研发的抗PD-1单抗改变了肿瘤疾病的治疗模式，通过激活人体自身的免疫系统来对抗肿瘤细胞，具有疗效持久、广谱抗癌、副作用少的三大特点，为“治愈癌症”带来曙光。

【研发历程】 2012年12月，君实生物在张江药谷一个不到300平方米的实验室里成立，并先后在美国马里兰和旧金山建立实验室。 君实生物创造性地改造筛选出具有独特治疗优势、高亲和力和强劲诱导内吞特点，拥有自主知识产权的“特瑞普利单抗”抗体产品。 2015年12月，特瑞普利单抗获得国内首个抗PD-1单抗临床试验批件。2018年3月，特瑞普利单抗被纳入优先审评审批品种予以加快审评审批。2018年12月17日，特瑞普利单抗被国家药品监督管理局批准上市，成为首个国产以PD-1为靶点的单克隆抗体药物。从提交新药申请到获批只用了9个月时间，与既往的上市申请相比至少节约了一半时间。 特瑞普利单抗的上市打破了进口高价药物的垄断地位，其具有极高的创新价值、经济效应、社会效应以及行业影响力，在国产生物创新药物发展史上具有划时代的意义。

【亮点事件】 2018年12月17日，特瑞普利单抗作为我国首个国产以PD-1为靶点的单抗药物获批上市，用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。 2020年12月，特瑞普利单抗成功通过国家医保谈判，被纳入新版目录，成为新版目录中唯一用于黑色素瘤治疗的抗PD-1单抗药物。 2021年2月，特瑞普利单抗在中国获批用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗，成为全球首个获批鼻咽癌治疗的抗PD-1单抗，实现了该领域内免疫治疗零的突破。 2021年3月，特瑞普利单抗成为首个向美国FDA提交上市申请的国产抗PD-1单抗。 2021年4月，特瑞普利单抗在中国获批用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗，成为国内首个获批的晚期尿路上皮癌非选择性人群适应症的免疫治疗药物。 2020年9月，特瑞普利单抗单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗获得美国FDA突破性疗法认定，成为首个获得该认定的国产抗PD-1单抗。2021年8月，特瑞普利单抗获得美国FDA授予的第二项突破性疗法认定，联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗。 2021年6月，国家知识产权局和世界知识产权组织授予君实生物特瑞普利单抗的一项名称为“抗PD-1抗体及其应用”的专利（ZL201310258289）中国专利金奖。 2021年6月，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗复发或转移性鼻咽癌III期研究（JUPITER-02研究）入选ASCO年会主会场“重磅研究摘要”（#LBA2），被认为是本年度最重要、有望改变临床诊疗实践、具有轰动性的研究成果之一，这也是ASCO年会官方记录中首个入选全体大会的本土创新药物研究。 2021年9月，JUPITER-02研究成果以封面推荐形式发表在国际顶级期刊《自然-医学》杂志（Nature Medicine，IF: 53.440），这也是《自然-医学》创刊26年来首次在封面上推荐中国创新药物研究。

2、 该药物作用机制、作用靶点、毒副反应等药理作用分析

【药理作用】 T细胞表达的PD-1受体与其配体PD-L1、PD-L2结合，可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。特瑞普利单抗可与T细胞表面的PD-1结合，阻断其与配体PD-L1和PD-L2的结合，从而消除PD-1信号通路免疫抑制。本品可促进T细胞增殖，激活T细胞功能，抑制肿瘤生长。

3、 该药物临床试验数据与结果分析

【肺癌】 CHOICE-01研究是国内首个在一个研究中同时纳入晚期鳞癌和非鳞癌非小细胞肺癌（NSCLC）两种组织学类型患者中，将抗PD-1单抗联合化疗作为一线治疗的大型、随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心III期临床研究（NCT03856411）。研究结果显示，与单纯化疗方案相比，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC可显著延长患者的无进展生存期（PFS），降低疾病进展风险，并在总生存期（OS）方面观察到了获益趋势。 CHOICE-01研究共纳入465例无EGFR/ALK驱动基因突变的初治晚期NSCLC患者，包括220例鳞癌患者（47%）和245例非鳞癌患者（53%），超过80%的患者在加入研究还未用药时确诊为IV期。截至2020年11月17日，特瑞普利单抗联合化疗组（n=309）与安慰剂联合化疗组（n=156）的中位PFS为8.3个月和5.6个月（HR=0.58，[95％CI：0.44-0.77]，p=0.0001），特瑞普利单抗组的疾病进展风险降低了42%，且无论PD-L1表达和组织类型如何均可获益（鳞癌：45%，非鳞癌：41%）。32.6%的患者在1年内未发生疾病进展，获益比例是安慰剂组的2倍以上。同时，截至2021年3月，OS数据仍未成熟，但已经观察到特瑞普利单抗组有生存获益趋势，预估中位OS为21.0个月 vs. 16.0个月。 在抗肿瘤活性方面，特瑞普利单抗组和安慰剂组的客观缓解率（ORR）为63.4% vs. 41.7%（p<0.0001），缓解持续时间（DoR）为8.3个月 vs. 4.2个月。安全性方面，最常见的治疗期间不良事件（TEAEs）大多为1~2级，特瑞普利单抗组和安慰剂组3级及以上TEAE发生率相似，未观察到新的安全信号。 【食管癌】 JUPITER-06研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期研究（NCT03829969），旨在比较特瑞普利单抗联合紫杉醇/顺铂（TP化疗）与安慰剂联合TP化疗在晚期或转移性食管鳞癌一线治疗中的有效性和安全性，共纳入514例未接受过治疗的晚期或转移性食管鳞癌患者。研究的主要终点是由BICR（盲态独立中心阅片）根据RECIST v1.1进行评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），次要终点为研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）等。 截至2021年3月22日，经BICR评估，特瑞普利单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为5.7个月和5.5个月。特瑞普利单抗组的疾病进展或死亡风险降低了42%（HR=0.58 [95% CI：0.461-0.738]，P<0.00001），27.8%的患者在1年内未发生疾病进展，获益比例是安慰剂组的4倍以上，后者仅为6.1%。 同时，与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗将患者的生存期显著延长，中位OS为17.0个月 vs. 11.0个月，延长时间长达6个月。特瑞普利单抗组的患者死亡风险降低了42%（HR=0.58 [95% CI：0.425-0.783]，P=0.00036)。特瑞普利单抗组和安慰剂组的1年OS率分别为66.0%和43.7%。此外，在各关键亚组中均观察到了特瑞普利单抗联合化疗的PFS和OS获益，包括PD-L1表达亚组。在安全性方面，在化疗基础上加入特瑞普利单抗进行治疗，未发现新的安全性信号。研究结果显示，在标准一线TP化疗方案中加入特瑞普利单抗，可使晚期或转移性食管鳞癌患者获得更优的PFS和OS，显著降低患者的疾病进展或死亡风险，显著改善生存获益，且无论PD-L1表达如何均可获益。

4、上市批准情况

（批准适应症、批准号、批准时间，注册分类） CDE审评报告涉及该品种内容（可选）。 2018年12月17日本品适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗（批件号：2018S00663，注册分类：治疗用生物制品1类）； 2021年02月10日本品适用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗（批件号：2021S00172/2021S00173，注册分类：治疗用生物制品1类）； 2021年04月07日本品适用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗（批件号：2021S00344/2021S00345，注册分类：治疗用生物制品1类）。