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單抗特瑞普利單抗首個成功上市的國產抗PD-1單抗特瑞普利單抗-【肺癌】案例，首個成功上市的國產抗PD-1單抗特瑞普利單抗-【肺癌】

藥物通用名（商品名）： 特瑞普利單抗注射液（拓益®） 藥物上市後持有人： 上海君實生物醫藥科技股份有限公司

藥物類型（化學藥、生物藥、中成藥等）： 生物藥 藥物持有公司： 上海君實生物醫藥科技股份有限公司

案例摘要 特瑞普利單抗注射液（拓益®）由我國本土創新藥企君實生物自主研發，作為我國批准上市的首個國產以PD-1為靶點的單抗藥物，獲得國家科技重大專項項目支持，目前已在中國獲批用於黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌領域治療，並作為首個國產抗PD-1單抗在美國提交上市申請。本品自2016年初開始臨床研發，至今已在全球開展了覆蓋超過15個適應症的30多項臨床研究，積極探索本品在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、膽管癌、乳腺癌、腎癌等適應症的療效和安全性。同時與國內外領先創新藥企的聯合療法合作也在進行中，期待讓更多中國以及其它國家的患者獲得國際先進水平的腫瘤免疫治療。

案例關鍵詞 首個國產 PD-1 廣譜抗癌 中美雙報

1、 研發背景、研發設計、研發歷程及亮點事件

【研發背景】腫瘤疾病是危害人類生存健康的重大疾病，全球每年新增病例超1800萬。PD-1及其作用機制的發現，是人類抗癌史上的里程碑事件，2018年諾貝爾生理學或醫學獎就「花落」這一研究領域。基於此研發的抗PD-1單抗改變了腫瘤疾病的治療模式，通過激活人體自身的免疫系統來對抗腫瘤細胞，具有療效持久、廣譜抗癌、副作用少的三大特點，為「治癒癌症」帶來曙光。

【研發歷程】 2012年12月，君實生物在張江藥谷一個不到300平方米的實驗室里成立，並先後在美國馬里蘭和舊金山建立實驗室。 君實生物創造性地改造篩選出具有獨特治療優勢、高親和力和強勁誘導內吞特點，擁有自主知識產權的「特瑞普利單抗」抗體產品。 2015年12月，特瑞普利單抗獲得國內首個抗PD-1單抗臨床試驗批件。2018年3月，特瑞普利單抗被納入優先審評審批品種予以加快審評審批。2018年12月17日，特瑞普利單抗被國家藥品監督管理局批准上市，成為首個國產以PD-1為靶點的單克隆抗體藥物。從提交新藥申請到獲批只用了9個月時間，與既往的上市申請相比至少節約了一半時間。 特瑞普利單抗的上市打破了進口高價藥物的壟斷地位，其具有極高的創新價值、經濟效應、社會效應以及行業影響力，在國產生物創新藥物發展史上具有劃時代的意義。

【亮點事件】 2018年12月17日，特瑞普利單抗作為我國首個國產以PD-1為靶點的單抗藥物獲批上市，用於既往接受全身系統治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療。 2020年12月，特瑞普利單抗成功通過國家醫保談判，被納入新版目錄，成為新版目錄中唯一用於黑色素瘤治療的抗PD-1單抗藥物。 2021年2月，特瑞普利單抗在中國獲批用於既往接受過二線及以上系統治療失敗的復發/轉移性鼻咽癌患者的治療，成為全球首個獲批鼻咽癌治療的抗PD-1單抗，實現了該領域內免疫治療零的突破。 2021年3月，特瑞普利單抗成為首個向美國FDA提交上市申請的國產抗PD-1單抗。 2021年4月，特瑞普利單抗在中國獲批用於含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個月內進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌的治療，成為國內首個獲批的晚期尿路上皮癌非選擇性人群適應症的免疫治療藥物。 2020年9月，特瑞普利單抗單藥用於復發或轉移性鼻咽癌含鉑治療後的二線及以上治療獲得美國FDA突破性療法認定，成為首個獲得該認定的國產抗PD-1單抗。2021年8月，特瑞普利單抗獲得美國FDA授予的第二項突破性療法認定，聯合吉西他濱/順鉑作為晚期復發或轉移性鼻咽癌患者的一線治療。 2021年6月，國家知識產權局和世界知識產權組織授予君實生物特瑞普利單抗的一項名稱為「抗PD-1抗體及其應用」的專利（ZL201310258289）中國專利金獎。 2021年6月，特瑞普利單抗聯合化療一線治療復發或轉移性鼻咽癌III期研究（JUPITER-02研究）入選ASCO年會主會場「重磅研究摘要」（#LBA2），被認為是本年度最重要、有望改變臨床診療實踐、具有轟動性的研究成果之一，這也是ASCO年會官方記錄中首個入選全體大會的本土創新藥物研究。 2021年9月，JUPITER-02研究成果以封面推薦形式發表在國際頂級期刊《自然-醫學》雜誌（Nature Medicine，IF: 53.440），這也是《自然-醫學》創刊26年來首次在封面上推薦中國創新藥物研究。

2、 該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用分析

【藥理作用】 T細胞表達的PD-1受體與其配體PD-L1、PD-L2結合，可以抑制T細胞增殖和細胞因子生成。部分腫瘤細胞的PD-1配體上調，通過這個通路信號傳導可抑制激活的T細胞對腫瘤的免疫監視。特瑞普利單抗可與T細胞表面的PD-1結合，阻斷其與配體PD-L1和PD-L2的結合，從而消除PD-1信號通路免疫抑制。本品可促進T細胞增殖，激活T細胞功能，抑制腫瘤生長。

3、 該藥物臨床試驗數據與結果分析

【肺癌】 CHOICE-01研究是國內首個在一個研究中同時納入晚期鱗癌和非鱗癌非小細胞肺癌（NSCLC）兩種組織學類型患者中，將抗PD-1單抗聯合化療作為一線治療的大型、隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心III期臨床研究（NCT03856411）。研究結果顯示，與單純化療方案相比，特瑞普利單抗聯合化療一線治療晚期NSCLC可顯著延長患者的無進展生存期（PFS），降低疾病進展風險，並在總生存期（OS）方面觀察到了獲益趨勢。 CHOICE-01研究共納入465例無EGFR/ALK驅動基因突變的初治晚期NSCLC患者，包括220例鱗癌患者（47%）和245例非鱗癌患者（53%），超過80%的患者在加入研究還未用藥時確診為IV期。截至2020年11月17日，特瑞普利單抗聯合化療組（n=309）與安慰劑聯合化療組（n=156）的中位PFS為8.3個月和5.6個月（HR=0.58，[95％CI：0.44-0.77]，p=0.0001），特瑞普利單抗組的疾病進展風險降低了42%，且無論PD-L1表達和組織類型如何均可獲益（鱗癌：45%，非鱗癌：41%）。32.6%的患者在1年內未發生疾病進展，獲益比例是安慰劑組的2倍以上。同時，截至2021年3月，OS數據仍未成熟，但已經觀察到特瑞普利單抗組有生存獲益趨勢，預估中位OS為21.0個月 vs. 16.0個月。 在抗腫瘤活性方面，特瑞普利單抗組和安慰劑組的客觀緩解率（ORR）為63.4% vs. 41.7%（p<0.0001），緩解持續時間（DoR）為8.3個月 vs. 4.2個月。安全性方面，最常見的治療期間不良事件（TEAEs）大多為1~2級，特瑞普利單抗組和安慰劑組3級及以上TEAE發生率相似，未觀察到新的安全信號。 【食管癌】 JUPITER-06研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的Ⅲ期研究（NCT03829969），旨在比較特瑞普利單抗聯合紫杉醇/順鉑（TP化療）與安慰劑聯合TP化療在晚期或轉移性食管鱗癌一線治療中的有效性和安全性，共納入514例未接受過治療的晚期或轉移性食管鱗癌患者。研究的主要終點是由BICR（盲態獨立中心閱片）根據RECIST v1.1進行評估的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），次要終點為研究者評估的PFS、客觀緩解率（ORR）和緩解持續時間（DoR）等。 截至2021年3月22日，經BICR評估，特瑞普利單抗組和安慰劑組的中位PFS分別為5.7個月和5.5個月。特瑞普利單抗組的疾病進展或死亡風險降低了42%（HR=0.58 [95% CI：0.461-0.738]，P<0.00001），27.8%的患者在1年內未發生疾病進展，獲益比例是安慰劑組的4倍以上，後者僅為6.1%。 同時，與單純化療相比，特瑞普利單抗聯合化療將患者的生存期顯著延長，中位OS為17.0個月 vs. 11.0個月，延長時間長達6個月。特瑞普利單抗組的患者死亡風險降低了42%（HR=0.58 [95% CI：0.425-0.783]，P=0.00036)。特瑞普利單抗組和安慰劑組的1年OS率分別為66.0%和43.7%。此外，在各關鍵亞組中均觀察到了特瑞普利單抗聯合化療的PFS和OS獲益，包括PD-L1表達亞組。在安全性方面，在化療基礎上加入特瑞普利單抗進行治療，未發現新的安全性信號。研究結果顯示，在標準一線TP化療方案中加入特瑞普利單抗，可使晚期或轉移性食管鱗癌患者獲得更優的PFS和OS，顯著降低患者的疾病進展或死亡風險，顯著改善生存獲益，且無論PD-L1表達如何均可獲益。

4、上市批准情況

（批准適應症、批准號、批准時間，註冊分類） CDE審評報告涉及該品種內容（可選）。 2018年12月17日本品適用於既往接受全身系統治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療（批件號：2018S00663，註冊分類：治療用生物製品1類）； 2021年02月10日本品適用於既往接受過二線及以上系統治療失敗的復發/轉移性鼻咽癌患者的治療（批件號：2021S00172/2021S00173，註冊分類：治療用生物製品1類）； 2021年04月07日本品適用於含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個月內進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌的治療（批件號：2021S00344/2021S00345，註冊分類：治療用生物製品1類）。