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环孢素
图片来自canadianpharmacyworld

环孢素（英语：Cyclosporine、Cyclosporine A、Ciclosporin）也称为“环孢菌素”或“环孢霉素”，是一种钙调神经磷酸酶抑制剂，用作免疫抑制剂，是一种天然产品。对于类风湿性关节炎、牛皮癣、克罗恩病、肾病综合征和器官移植，可口服或静脉注射以防止排斥反应。也用作干燥性角膜结膜炎的滴眼液（眼睛干涩）。

概述

环孢素商品名称Neoral，Sandimmune，Restasis，其他名称有：环孢菌素、环孢菌素 A、环孢菌素 A、环孢菌素 A (CsA)、环孢菌素 ( USAN )，环孢素被认为通过降低淋巴细胞的功能起作用。它通过与亲环素形成复合物来阻断钙调神经磷酸酶的磷酸酶活性，从而减少 T 淋巴细胞产生炎性细胞因子。

环孢素是一种免疫抑制剂，可抑制钙调神经磷酸酶，从而抑制白细胞介素 II 释放的产生。这会降低 T 淋巴细胞的活性，从而降低免疫系统的活性。环孢素用于预防和治疗器官移植排斥、移植物抗宿主病、肾病症候群、中等至严重类风湿性关节炎、活动性类风湿性关节炎、银屑病和湿疹。

列世卫基本药物清单

环孢素在世界卫生组织的基本药物清单中。1971 年从真菌 Tolypocladium inflatum中分离出来，并于 1983 年投入医疗使用。2019 年，它是美国第 195 种最常用的处方药，当年有超过 200 万张处方。它可作为通用药物使用。常见的副作用包括高血压、头痛、肾脏问题、毛发生长增加和呕吐。其他严重的副作用包括感染风险增加、肝脏问题和淋巴瘤风险增加。应检查药物的血药浓度以降低副作用的风险。怀孕期间使用可能导致早产；然而，环孢素似乎不会导致出生缺陷。

历史

1970 年，瑞士巴塞尔山德士（现为诺华）的员工从挪威和美国威斯康星州的土壤样本中分离出新的真菌菌株。这两种菌株都产生了一个称为环孢菌素的天然产物家族。从这些真菌的提取物中分离出两种具有抗真菌活性的相关成分。挪威菌株Tolypocladium inflatum Gams后来被用于大规模发酵环孢素。

天然产物环孢素的免疫抑制作用于 1971年12月在 Sandoz的Hartmann F. Stähelin设计和实施的免疫抑制筛选试验中被发现。环孢菌素的化学结构于 1976 年在 Sandoz 确定。剑桥大学的RY Calne及其同事在肾移植中证明了候选药物环孢素在预防器官排斥方面的成功， 以及匹兹堡大学的Thomas Starzl进行的肝移植医院。1980年3月9日，第一位患者是一名28岁的女性。在美国，食品和药物管理局 (FDA) 于 1983 年批准环孢素用于临床。

医疗用途

环孢素适用于治疗和预防骨髓移植中的移植物抗宿主病，以及预防肾、心脏和肝移植的排斥反应。它在美国也被批准用于治疗类风湿性关节炎和牛皮癣、腺病毒性角结膜炎后的持续性钱币性角膜炎、以及作为治疗由干燥综合征引起的干眼症的眼药水和睑板腺功能障碍。除了这些适应症，环孢素还用于严重的特应性皮炎、坏疽性脓皮病、慢性荨麻疹、急性全身性肥大细胞增多症以及非感染性原因的后葡萄膜炎或中间葡萄膜炎。环孢素也被用于对类固醇治疗无反应的急性重症溃疡性结肠炎和荨麻疹患者，也用于治疗严重的类风湿性关节炎和相关疾病，但很少见。

副作用

环孢素的副作用包括牙龈肿大、毛发生长增加、抽搐、消化性溃疡、胰腺炎、发烧、呕吐、腹泻、精神错乱、胆固醇升高、呼吸困难、麻木和刺痛（特别是嘴唇）、瘙痒、高血压、钾潴留（可能导致高钾血症），肾和肝功能障碍，指尖有灼烧感，对机会性真菌和病毒感染的脆弱性增加。环孢素通过诱导肾脏血管收缩和增加钠重吸收而引起高血压。血压升高会导致心血管事件；因此，建议对需要长期治疗的人使用最低有效剂量。

肾移植后使用环孢素与]血液中尿酸水平升高有关，在某些情况下还会引起痛风。这是由于肾小球滤过率降低，导致尿酸潴留。使用硫唑嘌呤作为替代品已显示可降低痛风性关节炎的发病率。环孢素被列为IARC 第 1 组致癌物（即有足够证据表明对人类具有致癌性），特别导致鳞状细胞皮肤癌和非霍奇金淋巴瘤。

药理

作用机制

环孢素的主要作用是降低T细胞的活性；它通过抑制钙调神经磷酸酶途径中的钙调神经磷酸酶并阻止线粒体通透性转换孔打开来实现这一点。环孢素与淋巴细胞，尤其是 T 细胞的胞质蛋白亲环蛋白（亲免疫蛋白）结合。这种环孢菌素-亲环素复合物抑制钙调神经磷酸酶，后者通常负责激活白细胞介素 2的转录。在 T 细胞中，T 细胞受体的激活通常会增加细胞内钙，钙通过钙调蛋白起作用激活钙调神经磷酸酶。然后钙调磷酸酶使转录因子NF-AT（活化 T 细胞的核因子）去磷酸化，该转录因子移动到 T 细胞核并增加 IL-2 和相关细胞因子基因的转录。Ciclosporin 通过阻止 NF-AT 的去磷酸化，导致效应 T 细胞功能降低；它不影响细胞抑制活性。

环孢素还与构成线粒体通透性转换孔(MPTP)的一部分的亲环素 D 蛋白结合，从而阻止 MPTP 开放。MPTP存在于心肌细胞的线粒体膜中。MPTP 开放意味著线粒体内膜通透性的突然变化，允许质子和其他离子以及大小高达约 1.5 kDa 的溶质通过内膜。这种渗透性的变化被认为是一种细胞灾难，导致细胞死亡。然而，短暂的线粒体通透性转换孔开口在维持健康的线粒体稳态中起著重要的生理作用。

药代动力学

环孢素是11个氨基酸的环肽；它含有单一的D-氨基酸，这在自然界中很少遇到。与大多数肽不同，环孢素不是由核糖体合成的。环孢素在人类和动物摄入后高度代谢。包括环孢菌素 B、C、D、E、H 和 L 在内的代谢物的免疫抑制活性低于环孢菌素的 10%，并且与较高的肾毒性有关。个别环孢素代谢物已被分离和表征，但似乎没有得到广泛研究。

生物合成

环孢菌素生物合成。环孢菌素由非核糖体肽合成酶环孢菌素合成酶合成。该酶包含腺苷酸化结构域、硫醇化结构域、缩合结构域和N-甲基转移酶结构域。腺苷酸化结构域负责底物识别和激活，而硫醇化结构域将腺苷酸化氨基酸共价结合到磷酸泛酰巯基乙胺上，缩合结构域延长肽链。环孢菌素合成酶底物包括 L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-丙氨酸、甘氨酸、2-氨基丁酸、4-甲基苏氨酸和D-丙氨酸，它们是生物合成过程中的起始氨基酸。 利用腺苷酸化结构域，环孢菌素合成酶产生酰基腺苷酸化氨基酸，然后通过硫酯键将氨基酸共价结合到磷酸泛酰巯基乙胺。一些氨基酸底物被S-腺苷甲硫氨酸N-甲基化。环化步骤从酶中释放出环孢菌素。D-Ala和丁烯基-甲基-L-苏氨酸等氨基酸(Bmt) 表明环孢菌素合成酶需要其他酶的作用。丙氨酸消旋酶将 L-Ala 消旋为 D-Ala是磷酸吡哆醛依赖性的。丁烯基-甲基-L-苏氨酸的形成由 Bmt聚酮化合物合酶进行，该酶使用乙酸盐/丙二酸作为其起始材料。

环孢素软胶囊

环孢素软胶囊的定义是环孢素软胶属于为免疫抑制剂,临床上多用于预防和治疗移植手术后的排斥反应。功能主治有：1.适用于预防同种异体肾、肝、心、骨髓等器官或组织移植所发生的排斥反应,也适用于预防及治疗骨髓移植时发生的移植物抗宿主反应(GVHD)2、经其他免疫抑制剂治疗无效的狼疮肾炎、难治性肾病综合征等自身免疫性疾病。

医疗讯息

与瑞德西韦搭配治疗新冠

台湾国卫院2021年9月6日发布研究结果，指出使用瑞德西韦搭配环孢素治疗新冠中重症患者，可望达成一加一大于二的疗效，进一步缩短病患病程，提高新冠中重度病患的存活率。国卫院生技与药物研究所研究员李秀珠表示，瑞德西韦虽是新冠病毒的解药，但仅能抑制病毒在体内转录、复制，降低病患体内病毒量，然而新冠肺炎对人体所带来的影响却不仅止于病毒复制，还会引发人体的细胞因子风暴，而加入环孢素的使用后，即可降低细胞因此风暴的产生，提高新冠病人的治愈率。