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生物制剂静注人免疫球蛋白生物制剂静注人免疫球蛋白（pH4），原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia，ITP），亦称特发性血小板减少性紫癜，是一种获得性自身免疫性、出血性疾病，约占出血性疾病总数的1/3，成人发病率为5/10万~10/10万，育龄期女性发病率高于男性，60岁以上老年人是该病的高发群体。临床以皮肤黏膜出血为主，严重者可有内脏甚至颅内出血，出血风险随年龄增高而增加。部分患者仅有血小板减少，无出血症状。

ITP主要发病机制：①体液和细胞免疫介导的血小板过度破坏；②体液和细胞免疫介导的巨核细胞数量和质量异常，导致血小板生成不足。阻止血小板过度破坏和促血小板生成已成为ITP现代治疗不可或缺的重要方面。

糖皮质激素是治疗成人ITP的一线药物，其具有：①降低毛细血管通透性；②抑制血小板抗体的产生；③抑制巨噬细胞破坏有抗体吸附的血小板；④改善巨核细胞成熟障碍等多种效应。但糖皮质激素具有起效较慢、疗程较长和副作用大的不足。

静注人免疫球蛋白（pH4），即IVIg，是从健康人混合血浆中分离制备的一种血浆蛋白制品，具有丰富的IgG型抗体，可封闭单核巨噬细胞的FC受体，非特异型阻断FC受体介导的巨噬细胞功能，使自身抗体介导的细胞血小板破坏减少。同时可通过免疫调节减少自身抗体的合成，抑制血小板抗体与血小板抗原的结合，减少血小板的破坏，还可增加骨髓中血小板产生，从而使血小板在短期内迅速上升。新一代的IVIG制品，采用大量新技术、新工艺，使静注人免疫球蛋白（pH4）的纯度得到大幅度提高，使容易出现副作用的PKA、ACA、IgA等含量显著降低。同时将病毒去除和灭活工艺有机结合进行病毒处理，使产品的病毒安全性更高。

静注人免疫球蛋白（pH4）是具有治疗作用的血液制品，可以作为原发免疫性血小板减少症治疗的首选，在提高机体免疫力同时，避免激素导致的降低机体免疫力的副作用；此外静注人免疫球蛋白（pH4）能够有效降低疾病活动、改善临床症状、预防和减少复发、保护患者安全、改善患者生活质量。

以已上市静注人免疫球蛋白（pH4）为对照，评价新疆德源生物工程有限公司研制开发的静注人免疫球蛋白（pH4）治疗原发免疫性血小板减少症的有效性和安全性。

案例关键词：原发免疫性血小板减少症（ITP）、静注人免疫球蛋白（pH4）、血液制品

研发背景、设计、历程及相关新技术应用情况

原发免疫性血小板减少症（ITP），既往亦称特发性血小板减少性紫癜，是一种获得性自身免疫性出血性疾病，约占出血性疾病总数的1/3，成人发病率为5/10万~10/10万，育龄期女性发病率高于男性，60岁以上老年人是该病的高发群体。临床以皮肤黏膜出血为主，严重者可有内脏甚至颅内出血，出血风险随年龄增高而增加。部分患者仅有血小板减少，没有出血症状。患者可有明显的乏力症状。传统激素治疗存在起效较慢、疗程较长、副作用大的缺点，因此，自静注人免疫球蛋白（pH4）上市以来，给患者提供新的用药选择。

新颖性

静注人免疫球蛋白（pH4）生产是采用低温乙醇蛋白分离法结合柱层析法分离纯化，经低pH孵放法灭活病毒，并且国内首家采用国际最先进的20nm级纳米膜过滤去除病毒方法制备而成。使用该工艺生产的静注人免疫球蛋白（pH4）纯度高、杂蛋白含量低，提高了其使用安全性，特别是分子大小分布、纯度、PKA、抗A和抗B滴度等质量指标均高于中国药典标准，同时该工艺对颗粒较大的脂包膜病毒和颗粒较小的非脂包膜病毒均具有良好的灭活和去除作用，进一步确保产品的病毒安全性。

研发思路

静注人免疫球蛋白（pH4）中主要组分为IgG，另外还含有少量的IgA、IgD、IgE、IgM等成分，这些成分的存在会影响制品的疗效。其中IgA可能会导致有抗-IgA抗体且无法检测到IgA的患者产生过敏反应，目前中国药典也开始对IgA含量提出了控制要求。因此，在静注人免疫球蛋白（pH4）生产工艺中增加层析步骤能够有效去除上述杂蛋白，提高产品的质量控制水平，确保产品使用过程中的安全性。另外，考虑到静注人免疫球蛋白（pH4）生产用原材料存在病毒感染风险，现有血液制品生产厂家使用一步病毒灭活，或50纳米的纳米膜除病毒工艺结合低pH放孵法，以上工艺步骤无法有效去除脂包膜和非脂包膜病毒，尤其是细小病毒B19。因此，需要开发一种有效的病毒去除/灭活工艺来确保产品的病毒安全性。

技术特色

静注人免疫球蛋白（pH4）是IgG抗体制剂，系由健康人血浆为原料，经低温乙醇蛋白分离法和柱层析法分离纯化，加稳定剂麦芽糖，并经低pH灭活病毒和纳米膜除病毒处理制成，不含防腐剂和抗生素。我公司生产的静注人免疫球蛋白（pH4）采用低温乙醇法结合柱层析工艺确保了有效成分的生物学活性，同时能够有效去除杂蛋白，提高产品纯度。另外，在国内率先采用经批准的低pH孵放法结合20纳米的纳米膜除病毒技术进一步确保产品的安全性。

该药物作用机制、作用靶点、毒副反应等药理作用特点与优势分析

机制与靶点

静注人免疫球蛋白（pH4）治疗ITP可能是通过封闭单核巨噬细胞的FC受体，非特异型阻断FC受体介导的巨噬细胞功能，使自身抗体介导的细胞血小板破坏减少。同时可通过免疫调节减少自身抗体的合成，抑制血小板抗体与血小板抗原的结合，减少血小板的破坏，还可增加骨髓中血小板产生，从而使血小板在短期内迅速上升。