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生物製劑靜注人免疫球蛋白生物製劑靜注人免疫球蛋白（pH4），原發免疫性血小板減少症（primary immune thrombocytopenia，ITP），亦稱特發性血小板減少性紫癜，是一種獲得性自身免疫性、出血性疾病，約占出血性疾病總數的1/3，成人發病率為5/10萬~10/10萬，育齡期女性發病率高於男性，60歲以上老年人是該病的高發群體。臨床以皮膚黏膜出血為主，嚴重者可有內臟甚至顱內出血，出血風險隨年齡增高而增加。部分患者僅有血小板減少，無出血症狀。

ITP主要發病機制：①體液和細胞免疫介導的血小板過度破壞；②體液和細胞免疫介導的巨核細胞數量和質量異常，導致血小板生成不足。阻止血小板過度破壞和促血小板生成已成為ITP現代治療不可或缺的重要方面。

糖皮質激素是治療成人ITP的一線藥物，其具有：①降低毛細血管通透性；②抑制血小板抗體的產生；③抑制巨噬細胞破壞有抗體吸附的血小板；④改善巨核細胞成熟障礙等多種效應。但糖皮質激素具有起效較慢、療程較長和副作用大的不足。

靜注人免疫球蛋白（pH4），即IVIg，是從健康人混合血漿中分離製備的一種血漿蛋白製品，具有豐富的IgG型抗體，可封閉單核巨噬細胞的FC受體，非特異型阻斷FC受體介導的巨噬細胞功能，使自身抗體介導的細胞血小板破壞減少。同時可通過免疫調節減少自身抗體的合成，抑制血小板抗體與血小板抗原的結合，減少血小板的破壞，還可增加骨髓中血小板產生，從而使血小板在短期內迅速上升。新一代的IVIG製品，採用大量新技術、新工藝，使靜注人免疫球蛋白（pH4）的純度得到大幅度提高，使容易出現副作用的PKA、ACA、IgA等含量顯著降低。同時將病毒去除和滅活工藝有機結合進行病毒處理，使產品的病毒安全性更高。

靜注人免疫球蛋白（pH4）是具有治療作用的血液製品，可以作為原發免疫性血小板減少症治療的首選，在提高機體免疫力同時，避免激素導致的降低機體免疫力的副作用；此外靜注人免疫球蛋白（pH4）能夠有效降低疾病活動、改善臨床症狀、預防和減少復發、保護患者安全、改善患者生活質量。

以已上市靜注人免疫球蛋白（pH4）為對照，評價新疆德源生物工程有限公司研製開發的靜注人免疫球蛋白（pH4）治療原發免疫性血小板減少症的有效性和安全性。

案例關鍵詞：原發免疫性血小板減少症（ITP）、靜注人免疫球蛋白（pH4）、血液製品

研發背景、設計、歷程及相關新技術應用情況

原發免疫性血小板減少症（ITP），既往亦稱特發性血小板減少性紫癜，是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，約占出血性疾病總數的1/3，成人發病率為5/10萬~10/10萬，育齡期女性發病率高於男性，60歲以上老年人是該病的高發群體。臨床以皮膚黏膜出血為主，嚴重者可有內臟甚至顱內出血，出血風險隨年齡增高而增加。部分患者僅有血小板減少，沒有出血症狀。患者可有明顯的乏力症狀。傳統激素治療存在起效較慢、療程較長、副作用大的缺點，因此，自靜注人免疫球蛋白（pH4）上市以來，給患者提供新的用藥選擇。

新穎性

靜注人免疫球蛋白（pH4）生產是採用低溫乙醇蛋白分離法結合柱層析法分離純化，經低pH孵放法滅活病毒，並且國內首家採用國際最先進的20nm級納米膜過濾去除病毒方法製備而成。使用該工藝生產的靜注人免疫球蛋白（pH4）純度高、雜蛋白含量低，提高了其使用安全性，特別是分子大小分布、純度、PKA、抗A和抗B滴度等質量指標均高於中國藥典標準，同時該工藝對顆粒較大的脂包膜病毒和顆粒較小的非脂包膜病毒均具有良好的滅活和去除作用，進一步確保產品的病毒安全性。

研發思路

靜注人免疫球蛋白（pH4）中主要組分為IgG，另外還含有少量的IgA、IgD、IgE、IgM等成分，這些成分的存在會影響製品的療效。其中IgA可能會導致有抗-IgA抗體且無法檢測到IgA的患者產生過敏反應，目前中國藥典也開始對IgA含量提出了控制要求。因此，在靜注人免疫球蛋白（pH4）生產工藝中增加層析步驟能夠有效去除上述雜蛋白，提高產品的質量控制水平，確保產品使用過程中的安全性。另外，考慮到靜注人免疫球蛋白（pH4）生產用原材料存在病毒感染風險，現有血液製品生產廠家使用一步病毒滅活，或50納米的納米膜除病毒工藝結合低pH放孵法，以上工藝步驟無法有效去除脂包膜和非脂包膜病毒，尤其是細小病毒B19。因此，需要開發一種有效的病毒去除/滅活工藝來確保產品的病毒安全性。

技術特色

靜注人免疫球蛋白（pH4）是IgG抗體製劑，系由健康人血漿為原料，經低溫乙醇蛋白分離法和柱層析法分離純化，加穩定劑麥芽糖，並經低pH滅活病毒和納米膜除病毒處理製成，不含防腐劑和抗生素。我公司生產的靜注人免疫球蛋白（pH4）採用低溫乙醇法結合柱層析工藝確保了有效成分的生物學活性，同時能夠有效去除雜蛋白，提高產品純度。另外，在國內率先採用經批准的低pH孵放法結合20納米的納米膜除病毒技術進一步確保產品的安全性。

該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用特點與優勢分析

機制與靶點

靜注人免疫球蛋白（pH4）治療ITP可能是通過封閉單核巨噬細胞的FC受體，非特異型阻斷FC受體介導的巨噬細胞功能，使自身抗體介導的細胞血小板破壞減少。同時可通過免疫調節減少自身抗體的合成，抑制血小板抗體與血小板抗原的結合，減少血小板的破壞，還可增加骨髓中血小板產生，從而使血小板在短期內迅速上升。