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自噬。原图链接

自噬（希腊语：autophagy），是细胞自己分解和回收的过程，一个涉及到细胞自身结构通过溶酵素体机制而被分解，在机体中细胞自我再生过程。这个过程中它为机体提供能量，并为细胞更新再生提供材料。

概述

细胞自噬近年来受到高地关注一个很重要原因就在于其与疾病相关，并能用于抗衰老方面的研究。细胞中的受损蛋白质积累是生物体衰老的一个重要特征。而细胞自噬可以担任一个及格的“质检员”，消灭受损的蛋白质，以对抗衰老带来的负面影响。细胞自噬对肌体健康的意义很大。细胞自噬过程能快速提供能量，为细胞成分更新提供原材料，因此在细胞应对饥饿或其他挑战时都能发挥重要作用。如果发生了感染，细胞自噬还能消灭入侵的细菌和病毒。胚胎发育和细胞分化也都离不开细胞自噬。

辞源

自噬一词来自古希腊语 αὐτόφαγος，autophagos，意为“自我吞噬” 和κύτος，kýtos，意为“空心”）"auto"(意思是“自己”) ， "phagein"（意思是“吃，也就是噬”）。比利时生物化学家克里斯汀·德·迪夫Christian de Duve于 1963 年根据他对溶酶体功能，发现细胞自我分解与再生而首次使用。

自噬缺陷与疾病有关

自噬是细胞的自然、保守降解，可去除不必要或功能失调的成分通过溶酶体依赖性调节机制。它允许细胞成分的有序降解和循环利用。细胞在受到感染后，自噬可以摧毁细菌和病毒。同时，细胞会利用自噬清除那些受损的蛋白质和细胞器（organelles）以抗击机体老化的负面影响，因此对控制感染以及极度炎症有好处。但反观自噬作用一旦缺陷便与各种人类疾病有关，包括神经退行性疾病和癌症，因此人们对调节自噬作为些疾病的潜在治疗上发展相当快速。

研究历程

1990 年代，有几组科学家使用萌芽酵母独立发现了自噬相关基因。日本大隅良典Yoshinori Ohsumi和 Michael Thumm 研究了饥饿诱导的非选择性自噬。与此同时，Daniel J. Klionsky发现了细胞质到液泡靶向 (CVT) 途径，这是一种选择性自噬。他们不约而同很快发现，几组研究人员实际上是从不同的角度观察基本相同的路径。 细胞可以通过降解自身的非必须成分来提供营养和能量，也可以降解一些毒性成分以阻止细胞损伤和凋亡。“自噬”概念于上世纪六十年代提出，当时研究人员就发现了细胞这种降解自身成分的现象，但有关机制一直不为人知。

ATG 基因

1999 年，Beth Levine 的小组发表了一项将自噬与癌症联系起来的里程碑式的发现。迄今为止，癌症与自噬之间的关系仍然是自噬研究的主题。自噬在神经退行性变和免疫防御中的作用也受到了相当多的关注。最初，这些和其他酵母组发现的基因被赋予了不同的名称（APG、AUT、CVT、GSA、PAG、PAZ 和 PDD）。 酵母研究人员在 2003 年提倡统一命名法，使用 ATG 来表示自噬基因。自噬研究领域在 21 世纪之交加速发展。对 ATG 基因的了解为科学家们提供了更方便的工具来剖析自噬在人类健康和疾病中的作用。 2003 年，第一届 Gordon 自噬研究会议在 Waterville 召开。 2005 年，Daniel J Klionsky 创办了 Autophagy ，这是一本致力于该领域的科学期刊。第一届Keystone 研讨会关于自噬的研究于 2007 年在蒙特雷举行。 2008 年，Carol A Mercer 创造了一种 BHMT 融合蛋白 (GST-BHMT)，该蛋白在细胞系中表现出饥饿诱导的位点特异性片段化。甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶 (BHMT) 的降解是一种代谢酶，可用于评估哺乳动物细胞中的自噬通量。宏观、微观和分子伴侣介导的自噬由自噬相关基因及其相关酶介导。然后将巨自噬分为大量自噬和选择性自噬。 2016 年诺贝尔生理学或医学奖授予了日本大隅良典Yoshinori Ohsumi表彰他对研究细胞"自噬机制"的卓越贡献。

形式

自噬形式研究最彻底的形式是巨自噬，它是细胞质成分中的线粒体被靶向并与称为自噬体的双膜囊泡内的细胞部分分离，及时与溶酶体融合，带来特殊的废物管理和处置过程；最后是囊泡的内容物（自溶酶体) 被降解和回收。 自噬过程中溶酶体对细胞成分的降解有助于回收重要分子并产生帮助细胞应对不断变化的微环境，控制炎症和自噬的蛋白质形成了一个对组织功能至关重要的网络，该网络在癌症中失调：在癌细胞中，异常表达和突变的蛋白质增加了细胞存活对保护恶性细胞的蛋白水解系统“重新布线”网络的依赖性来自凋亡蛋白和免疫系统的识别。这使得癌细胞容易受到自噬调节剂的干预。

动物实验

在疾病中，自噬被视为对压力的适应性反应，来促进细胞存活；但在其他情况下，它似乎会促进细胞死亡和发病率。在饥饿的极端情况下，细胞成分的分解通过维持细胞能量水平来促进细胞存活。剑桥大学以及英国痴呆症研究所的鲁宾斯坦教授（Dr David Rubinsztein）研究结果从老鼠实验的证据显示显然也是这样的。某些研究利用断食辟谷、基因工具或是药物来启动这一过程。结果发现这些动物似乎寿命更长，健康状况也更好。

实验的老鼠经禁食24小时后可以从其大脑以及肝脏上看到效果。各大医药公司、学术机构竞相研制能够刺激这一过程的药物、食品等。一些新进健康书籍称，通过改变饮食以及生活方式可以"激活"自噬。健康专家也声称通过禁食辟谷（fasting）、高强度运动以及限制碳水化合物摄入就可以诱发身体的这一过程。

增加肌肉

由科学家维泰尔（Naomi Whittel）撰写的一本新书叫Glow 15，为人们设计了一个15天节食运动项目，其中包括一周辟谷3次，每次16小时。同时，在某些天减少蛋白摄入量，在吃碳水化合物时要在一天当中的晚些时候进行，并在这期间进行高强度运动。一些志愿者对此进行的初级实验结果显示，它可以带来的好处有：有些人15天内减掉7磅（将近3.2公斤），还有一些人皱纹减少了，血压有所改善，以及肌肉增加。不过，如果爱吃零食和垃圾食品，细胞将不会有自噬机会。

自噬与疾病

神经细胞的自噬机制

鲁宾斯坦教授对自噬的未来以及它所带来的益处表示乐观。他的实验室发现，在那些患帕金森氏症和阿兹海默氏病（Alzheimer's）人的神经细胞中蛋白质粘结在一起，形成团块。如果启动自噬就能快速剔除蛋白质，并可能预防像舞蹈症和有些痴呆症这样神经退行性疾病，他认为科技终会发明新药来启动自噬机制。目前美国一家新创业公司Casma Therapeutics已经集资5850万美元，研究用于刺激自噬的新药。

抗癌

抑制肿瘤生长

新研究发现，靶向自噬可能是对抗癌症的可行治疗方案。自噬在肿瘤抑制和肿瘤细胞存活中均发挥作用。因此，自噬的特性可以用作癌症预防的策略。第一种策略是诱导自噬并增强其肿瘤抑制属性。第二种策略是抑制自噬，从而诱导细胞凋亡。

第一种策略已经通过观察自噬诱导治疗期间的剂量反应抗肿瘤作用进行了测试。这些疗法表明，自噬以剂量依赖性方式增加。这也以剂量依赖的方式与癌细胞的生长直接相关。这些数据支持开发鼓励自噬的疗法。其次，抑制直接已知的诱导自噬的蛋白质途径也可以作为一种抗癌疗法。第二种策略是基于自噬是一种用于维持体内平衡的蛋白质降解系统的想法，以及抑制自噬通常会导致细胞凋亡的发现，但抑制自噬的风险更大，因为它可能导致细胞存活而不是所需的细胞死亡。

对治帕金森氏病

帕金森氏病是一种神经退行性疾病，部分原因是许多细胞核（如黑质）中的脑和脑干细胞的细胞死亡。自噬对于神经元的存活至关重要。帕金森氏症与线粒体有关，特征是在受影响的神经元中包含一种称为 α-突触核蛋白（路易体）的蛋白质，细胞无法分解。因帕金森氏病涉及多种基因突变，包括功能丧失PINK1和Parkin。这些基因的功能丧失会导致线粒体积累和蛋白质聚集受损，而不是导致细胞退化。自噬通路的失调和调节自噬的等位基因突变被认为会导致神经退行性疾病。如果没有有效的自噬，神经元会聚集泛素化的蛋白质聚集体并降解。泛素化蛋白质是已用泛素标记以降解的蛋白质。突触核蛋白等位基因的突变导致溶酶体 pH值升高和水解酶抑制。结果，溶酶体的降解能力降低。在特发性帕金森病中，该疾病通常由功能失调的线粒体、细胞氧化应激、自噬改变和蛋白质聚集引起。这些可导致线粒体肿胀和去极化。

殊荣

日本大隅良典获诺贝尔奖肯定

2016 年诺贝尔生理学或医学奖授予了日本大隅良典Yoshinori Ohsumi表彰他对研究细胞"自噬机制'的卓越贡献。诺贝尔奖评选委员会表示，上世纪九十年代初，大隅良典通过利用常见的酵母进行一系列实验后，发现了对细胞自噬机制具有决定性意义的基因。基于这一研究成果，他随后又阐明自噬机制的原理，并证明人类细胞也拥有相同的自噬机制。

评选委员会在新闻公报中指出，大隅的研究成果有助人类更好地了解细胞如何实现自身的循环利用。在适应饥饿或应对感染等许多生理进程中，细胞自噬机制都有重要意义，大隅良典的发现为理解这些意义开辟了道路。此外，细胞自噬基因的突变会引发疾病，因此干扰自噬过程可以用于癌症和神经系统疾病等的治疗。现有研究表明，细胞自噬突变与老年人群体中常见的帕金森氏病、第2型糖尿病等有关联。