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康柏西普眼用注射液新一代抗VEGF融合蛋白康柏西普：康柏西普眼用注射液（朗沐，LUMITIN）,隨着我國老齡化社會的到來，病理性新生血管相關的眼底病已經成為中老年人群不可逆視力損傷的主要原因，嚴重影響患者生存質量，已經變成一個越來越嚴重的醫療衛生問題。貝伐珠單抗作為第一個抗VEGF單克隆抗體，2004年被美國FDA批准用於直腸癌治療，自其上市以來，眼科醫生根據其作用機理，說明書外用於治療與血管新生相關的眼科疾病。雷珠單抗緊隨其後，2006年6月30日由美國FDA批准上市，成為第一款用於治療病理性新生血管相關的眼底病的抗VEGF藥物，並於2013年進入中國市場。

研發背景、設計、歷程及相關新技術應用情況

隨着我國老齡化社會的到來，病理性新生血管相關的眼底病如新生血管性年齡相關性黃斑變性（neovascularage-related macular degeneration，nAMD）和糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）的患病率不斷上升，成為中老年人群不可逆視力損傷的主要原因，嚴重影響患者生存質量，已經變成一個越來越嚴重的醫療衛生問題。抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）類藥物是 nAMD和 DME的一線治療藥物，能有效減少血管滲漏並且消退新生血管，改善患者最佳矯正視力（best-corrected visual acuity，BCVA）和平均黃斑中心視網膜厚度（central macular thickness，CMT），進而改善患者生活質量，獲得國內外權威指南一致推薦。自2006年雷珠單抗獲得美國FDA的批准用於治療新生血管性老年黃斑變性以來，至2021年，美國FDA和中國NMPA（國家藥品監督管理局）已批准了4款抗VEGF藥物，分別為貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普及康柏西普，為病理性新生血管相關的眼底病患者帶來希望。

新穎性

區別於雷珠單抗，康柏西普運用基因工程手段，將受體中與VEGF結合的部分與人免疫球蛋白的Fc片斷連接在一起，改善了基因藥物的代謝動力學、延長了藥物的半衰期。2014年，康柏西普作為中國首款治療病理性新生血管相關眼底病的1類新藥在中國獲批上市。在此之前，國內治療眼底黃斑變性的抗VEGF藥物完全被進口藥物壟斷，價格昂貴且需要每月注射給藥，對於多數患者及其家庭而言，無力承受由此帶來的經濟負擔，康柏西普的出現帶來了巨大改觀。

研發思路

血管的出芽和生長是由多種血管內皮生長因子決定的，其中VEGF起到重要作用。VEGF誘導和促進血管生長的作用通過與分布在血管內皮細胞上的VEGF受體（如Flt-1和KDR）相互作用而實現。因此，如果藥物能通過有效地阻斷VEGF與其受體之間的相互作用，抑制由VEGF介導的信號傳遞過程，就有可能達到抑制新生血管生長的目的。這個思路已經成為目前抗病變新生血管的一個研究熱點。

設計康柏西普的科學依據是，擬用生物在自然進化過程中形成的受體與補體之間的相互作用和親和力，巧妙地將VEGF受體上與VEGF結合的受體區域，通過基因工程手段融合在一起。然後，為了改善基因藥物的代謝動力學和延長藥物的半衰期，科學家們將受體中與VEGF結合的部分與人免疫球蛋白的Fc片斷連接在一起（其基因設計原理和思路類似於已上市產品Enbrel，一種治療自身免疫疾病的融合蛋白）。通過這樣的設計而構建的康柏西普，不但能高效地結合併中和血液中的VEGF，而且在機體內有較好的藥代動力特點，如較長的半衰期等，臨床應用時可能的毒副作用少，療效好，容易被病人接受。

技術特色

康柏西普是VEGFR-Fc抗體-受體融合蛋白生物製劑。它的開發通過重組DNA技術，將能夠結合VEGF的VEGFR1 domain 2、VEGFR2 domain 3受體片段、能夠二聚化維持蛋白結構穩定的VEGFR2 domain 4受體片段、人體IgG1蛋白的Fc基因片段融合在一起。區別於單抗類藥物往往只結合單一靶點，康柏西普能夠結合VEGF-A、VEGF-B、PlGF等多個VEGF亞型，從而獲得更好的療效。

當前生物藥物的主流是利用基因工程的方法生產用於治療的重組蛋白質。中國倉鼠卵巢（CHO）細胞是目前國內外用來表達外源蛋白最多也最成功的一類細胞，所以選擇該細胞作為宿主細胞。利用基因工程手段將VEGFR1 domain 2、VEGFR2 domain 3、VEGFR2 domain 4區域氨基酸和人免疫球蛋白G1的可結晶片段（Fc）融合而獲得康柏西普。將目的基因轉染至宿主細胞中，對陽性的CHO重組細胞進行選擇培養，獲得穩定轉染的細胞群體（pool）。pool細胞經過有限稀釋法克隆篩選獲得高表達克隆。克隆經過擴增培養、凍存後，建立主細胞庫和工作細胞庫。在進行多批次產品的質量屬性和穩定性研究後，建立了穩定的製備工藝，生產的產品質量達到商業化用藥質量要求。