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恩替卡韋顆粒為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。顆粒劑是臨床應用較廣泛的劑型之一，在臨床使用上有不可替代的優勢，本品服用時等同於口服液，可改善口感，給患者增加可供選擇的服藥方式，且藥物吸收不受溶出度影響，可作為兒童用藥，具有片劑、膠囊劑和口服溶液無法比擬的優勢。

研發背景、研發設計、研發歷程及亮點事件

（一） 研發背景乙型肝炎病毒( HBV) 感染是一個全球性的健康問題，但不同地區 HBV 感染的流行強度差異很大。據世界衛生組織報道，目前全球範圍內感染HBV人數達到20億以上，其中17.5%的感染者屬於慢性HBV感染。乙肝病毒持續感染造成慢性乙型病毒性肝炎，患者發病過程中具有廣泛的肝細胞壞死、殘存細胞結節再生、結締組織增生等，從而造成肝小葉結構發生破壞和假小葉的形成，肝臟開始變形、變硬，演變成為肝硬化、HBV相關性肝細胞癌等相關疾病。乙型肝炎已成為我國最為重要的三大傳染病之一，乙肝及相關疾病不僅嚴重危害患者的健康，還給個人、家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。慢性乙肝的治療時間長，醫療費用較高，再加上不恰當的濫用藥物，更加重了額外的經濟負擔。因此，加強病毒性肝炎的預防,探求慢性肝炎的有效治療方法，是當前亟待解決的重大課題。 乙型肝炎病毒是一種DNA病毒,它通過逆轉錄前基因組RNA來不斷複製。抗HBV是治療慢性乙肝的重要手段，即阻斷或持久抑制乙肝病毒HBV在體內的複製，從而減輕或終止肝臟炎症、壞死和纖維病變，阻止病變向肝功能失代償、肝硬化、肝功能衰竭和肝癌發展。但慢性乙肝患者的免疫功能普遍較為低下，難以通過自身產生抗體來抵禦乙肝病毒。國內外醫學界所公認的治療慢性乙肝有確切療效的抗病毒藥物主要有兩大類：干擾素和核苷類似物。但長期臨床研究發現，干擾素的臨床應用禁忌比較多且藥物副作用明顯，尤其不適用於肝硬化失代償患者，因此其臨床推廣應用受到一定限制。核苷類似物是一種服用方便、吸收性好、禁忌證少、毒副作用小的抗病毒藥物。但在拉米夫定長期治療中發現HBV耐藥性變異株已成為一個突出的問題。一些患者耐藥後發生肝功能反跳，甚至出現暴發性肝衰竭。腺嘌呤核苷類似物阿德福韋，其常見的不良反應有咽炎、頭痛、哮喘、腹痛、流感樣症狀等，大多數可耐受。常見的實驗室異常有低磷酸血症，ALT和AST增高。近期臨床試驗中，發現有腎臟損害的不良反應，值得引起注意。恩替卡韋是核苷類似物最具代表性的抗病毒藥物之一，具有抑制作用強、起效快、耐藥率低等特點，現被國內外臨床醫師廣泛應用於抗HBV治療，在阻止HBV患者病情進展、促進其恢復、改善預後等方面具有重要臨床價值。其通過磷酸化轉化為具有活性的三磷酸鹽，可抑制HBV中多聚酶（即逆轉錄酶）的3種活性，進而產生抑制HBV的藥理作用。由於三磷酸鹽在細胞內的半衰期比較長（常規情況下可達15h），且ETV的三磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制能力遠高於對正常細胞的DNA的抑制能力，具有較高的安全性。由此可見，恩替卡韋在治療慢性乙型肝炎的過程中有其獨特的優勢，能夠在保證療效的同時具有較高的用藥安全性。恩替卡韋上市後，憑藉良好的療效，很快進入權威臨床指南推薦，成為乙肝一線首選用藥，銷量迅速超過拉米夫定、阿德福韋酯，2009年後，反超替諾福韋，成為全球暢銷藥，即使在專利到期後，仍能持續增長。2006～2012年，其全球市場複合增長率達到62.5%，銷售額由2006年的0.83億美元增長到2012年的15.26億美元，增長近18倍。2014年，其銷售額為17.4億美元，占核苷類抗病毒藥全球銷售額的54.2%，成為核苷類抗病毒藥物中增長最快的品種。在國內，基於乙肝患者數量龐大，恩替卡韋一直高速增長，銷量快速攀升，2015年首次進入醫院銷售額TOP10產品，2016年排名升至第五，全年銷售17億元人民幣。根據市場銷售數據統計，2016年施貴寶的博路定占比最大（49%），但這個比例正逐漸變小，其次是正大天晴的潤眾，占38%，據天晴年報數據顯示，2016年恩替卡韋銷售額35億港元。恩替卡韋具有巨大的市場需求量和廣闊的前景，但過半市場被進口藥品占領。目前國內已有片劑、膠囊劑和分散片，但均不適合兒童用藥。國外有口服溶液可供兒童患者選用，但其暫未在國內上市銷售，購藥時間長、費用高、成本高，一般患者很難獲得藥物。顆粒劑不但工藝簡單，易於操作，成本低，而且能夠補充國內老人、兒童患者或有吞咽困難人群無藥可用的缺陷。因此，我司開發研製恩替卡韋的一種新劑型——顆粒劑符合市場需求，具有一定的必要性。

（二） 研發設計

1、顆粒劑劑型的選擇從劑型特點上分析，顆粒劑是臨床應用較廣泛的劑型之一，在臨床使用上有不可替代的優勢，其劑型特點有：與片劑、膠囊劑比較，顆粒劑的分散性、附着性均較小，有利於分劑量；可溶解或混懸於水中，有利於藥物在體內吸收，便於服用、攜帶、貯存；與分散片、口服溶液劑比較，顆粒劑不但具有其分散均勻、吸收好、見效快、順應性好的優點，同時也具有質量穩定、攜帶方便、易保存、口感好的優點，而且避免了口服溶液因人為原因易導致的定量不準確（服用時需採用帶刻度的勺子量）、易霉變等缺點。從製備工藝上分析，顆粒劑工藝簡單，操作過程容易控制，生產成本較低，不僅沒有片劑在壓片過程中出現的硬度過大、裂片、崩解超限等問題，而且也沒有口服溶液因生產設備和工藝條件造成的高成本問題。

2、顆粒劑規格的選擇恩替卡韋作為抑制HBV複製的核苷類似物，原研藥品恩替卡韋片及口服溶液說明書中「用法用量」的內容：成人和16歲及以上的青少年患有慢性乙型肝炎病毒感染治療的推薦劑量為0.5毫克，每日一次；特殊情況下的推薦劑量是1毫克，每日一次。患者對兩種治療劑量的耐受性均良好。應用恩替卡韋治療引起的病毒突變只發生在感染拉米夫定耐藥突變病毒株的患者，且變異率低（5.8%）。實驗結果表明，恩替卡韋對上述兩種劑量的使用安全且有效。對於體重大於30公斤的兒童初治患者推薦每天0.5mg,每日一次，拉米夫定治療失效的兒童患者推薦每天1mg,每日一次；體重10～30公斤的2歲及以上兒童患者則根據體重被推薦使用不同體積的口服溶液。結合臨床用藥劑量及國內外已有劑型的規格，將本品的規格定為每袋含恩替卡韋0.5mg。綜上所述，恩替卡韋顆粒劑在劑型和臨床使用上的優勢明顯大於已有的片劑、膠囊劑、分散片和口服溶液劑，其立題目的明確，依據充分。