库欣综合征

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库欣综合征（Cushing syndrome）又称皮质醇增多症（hvpercortisolism）或柯兴综合征，是由于多种原因引起的肾上腺皮质长期分泌过多糖皮质激素所产生的临床症候群，是临床上最多见的糖皮质醇性高血压，库欣综合征伴高血压者占80%。1912年，由Harvey Cushing首先报道。本征是由多种病因引起的以高皮质醇血症为特征的临床综合征，主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。

库欣综合征可发生于任何年龄，成人多于儿童，女性多于男性，多发于20～45岁，男女比例约为1∶3～1∶8。成年男性肾上腺病变多为增生，腺瘤较少见；成年女性肾上腺病变可为增生或腺瘤，以女性男性化为突出表现者多见于肾上腺皮质癌。儿童（婴幼儿）以肾上腺癌较多见，较大年龄患儿则以增生为主。

目录

病因

1.垂体分泌ACTH过多

垂体瘤或下丘脑-垂体功能紊乱导致的ACTH分泌过多，刺激双侧肾上腺皮质增生，至皮质醇分泌增多，产生相应的临床症状，是库欣综合征最常见的原因，约占60%～70%，又称为库欣病。

2.原发性肾上腺皮质肿瘤

大多为良性的肾上腺皮质腺瘤，少数为恶性的腺癌。肿瘤的生长和分泌肾上腺皮质激素是自主性的，不受ACTH的控制。由于肿瘤分泌了大量的皮质激素，反馈抑制了垂体的分泌功能，使血浆ACTH浓度降低，非肿瘤部分的正常肾上腺皮质明显萎缩。

3.垂体外肿瘤分泌过多ACTH

部分垂体-肾上腺外的肿瘤，可分泌类似ACTH活性的物质，进而引起本病。常见的有燕麦细胞或小细胞肺癌、胸腺癌、胰腺或胰岛细胞癌、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、甲状腺髓样癌、神经节及副神经节瘤、支气管腺癌及类癌、卵巢癌、前列腺癌等。

4.其他

原发性色素结节性肾上腺病、ACTH非依赖性大结节增生、异位CRH综合征等也是较为罕见的引起库欣综合征的疾病。

临床表现

库欣综合征主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。

一、 代谢紊乱

库欣综合征的临床表现主要是由于皮质醇分泌的长期过多引起蛋白质、脂肪、糖、电解质代谢的严重紊乱及干扰了多种其他激素的分泌。ACTH分泌过多及其他肾上腺皮质激素的异常分泌也会引起相应的临床表现。

二、 向心性肥胖

为库欣综合征的典型临床表现。患者脸部及躯干部胖，四肢包括臀部不胖。满月脸、水牛背、悬垂腹和锁骨上窝脂肪垫是向心性肥胖的特征。少数患者尤其是儿童可表现为均匀性肥胖。库欣综合征患者多数为轻至中度肥胖，极少有重度肥胖。

三、 糖异生作用增强

高皮质醇血症使糖原异生作用加强，还可对抗胰岛素的作用，使细胞对葡萄糖的利用减少。于是血糖上升，糖耐量低减，以致糖尿病。库欣综合征约有半数患者有糖耐量低减，约20%有显性糖尿病。如果患者有潜在的糖尿病倾向，则糖尿病更易表现出来。

四、 负氮平衡状态

库欣综合征患者蛋白质分解加速，合成减少，因而机体长期处于负氮平衡状态。长期负氮平衡可引起：肌肉萎缩无力，以肢带肌更为明显；因胶原蛋白减少而出现皮肤菲薄、宽大紫纹、皮肤毛细血管脆性增加而易有瘀斑；骨基质减少，骨钙丢失而出现严重骨质疏松，表现为腰背痛，易有病理性骨折，骨折的好发部位是肋骨和胸腰椎；伤口不易愈合。

五、高血压和低血钾

是库欣综合征的重要临床表现。

六、发育障碍

由于过量皮质醇会抑制生长激素的分泌，抑制性腺发育，因而少年儿童时期发病的库欣综合征患者，会出现生长停滞，青春期迟延。

七、 对性功能的影响

高皮质醇血症不仅直接影响性腺，还可对下丘脑-垂体前叶的促性腺激素分泌有抑制，因而库欣综合征患者性腺功能明显低下。女性表现为月经紊乱，继发闭经，极少有正常排卵。男性表现为性功能低下、阳萎。

八、 精神症状

多数较轻，表现为欣快感、失眠、注意力不集中、情绪不稳定等。少数会出现类似躁狂忧郁或精神分裂症样的表现。

九、 免疫功能抑制

库欣综合征患者免疫功能受到抑制，易有各种感染，如皮肤毛囊炎、牙周炎、泌尿系感染、甲癣及体癣等。原有的已经稳定的结核病灶有可能活动。

十、其他

（1）库欣综合征患者泌尿系结石的发病率为15%～19%。

（2）还常有眼结合膜水肿，有的有轻度突眼。

十一、 库欣综合征的并发症

1 高尿钙和肾结石

皮质醇促进尿钙排出，使尿钙明显增多，久病者可形成肾结石伴尿路结石症候群和异位钙盐沉积等表现。

2 高血压和低血钾

长期高血压可导致左心衰竭、脑动脉硬化、脑卒中等。

3 生长障碍

少年儿童时期发病的库欣综合征患者，生长停滞，青春期迟延。

诊断标准

库欣综合征的诊断一般分两步：①确定是否为库欣综合征；②明确库欣综合征的病因。这两步可穿插进行。

患者若有向心性肥胖、宽大紫纹、多血质、皮肤薄等典型临床表现，则可为库欣综合征的诊断提供重要线索。有典型表现的患者约占80%，但可只有其中的1、2项。有些病人表现不典型，因而库欣综合征应和其他疾病，如单纯性肥胖、高血压、糖尿病、多囊性卵巢综合征等相鉴别。有库欣综合征典型临床表现者，亦应小心地除外因长期应用糖皮质激素（包括局部应用）或饮用酒精饮料引起的类库欣综合征。

一、 实验室依据

确定库欣综合征必须有高皮质醇血症的实验室依据：

1、血皮质醇测定

由于皮质醇分泌是脉冲式的，而且血皮质醇水平极易受情绪、静脉穿刺是否顺利等影响，单次血皮质醇测定对本病诊断的价值不大。北京协和医院的资料说明，库欣综合征患者上午8时血皮质醇水平仅半数高于正常。血皮质醇昼夜节律的消失比早上单次测定有意义。下午4时血皮质醇测定也有一定价值，但不如半夜0点。若病人取血前入睡困难，或取血不顺利，则即使半夜0点血皮质醇高于正常，也难以说明患者皮质醇分泌过多。

2 、24h尿游离皮质醇测定（UFC）

可以避免血皮质醇的瞬时变化，也可以避免血中CBG浓度的影响，对库欣综合征的诊断有较大的价值，其诊断符合率约为98%。

3、小剂量地塞米松抑制试验

小剂量地塞米松抑制试验是确定是否为库欣综合征的必需实验。

4、胰岛素低血糖试验

对于一些用上述方法难以确诊的病例，应进行胰岛素低血低血糖试验。忧郁症的病人，血皮质醇及UFC均可高于正常，血皮质醇的昼夜节律消失，小剂量地塞米松抑制试验也可不被抑制，但对胰岛素低血糖试验却是正常反应。库欣综合征患者，不论是何种病因，胰岛素诱发的低血糖（＜2.22mmol/L，40mg/dl）应激均不能引起血ACTH及皮质醇水平的显着上升。库欣综合征的病因诊断对于治疗方法的选择是必不可少的。

二、 病因鉴别

库欣综合征的病因诊断对于治疗方法的选择是必不可少的。而病因鉴别有时是极为困难的。常用的方法有：

1、大剂量地塞米松抑制试验

大剂量地塞米松抑制试验这是目前最常用的方法。垂体性的库欣病患者服药第2天UFC（或17-OHCS）水平可以被抑制到对照天50%以下，符合率约为80%。肾上腺腺瘤或腺癌患者一般不能被抑制到50%以下。异位ACTH综合征患者大多不被抑制，但某些支气管类癌患者例外。如果临床上比较符合垂体性库欣综合征，而大剂量地塞米松不被抑制，可加大地塞米松剂量（如加倍）。过夜大剂量地塞米松抑制试验的结果与经典法相似，且有快速、简便的优点，近年来受到重视。

2、血ACTH测定

肾上腺皮质肿瘤，不论良性还是恶性，其血ACTH水平均低于正常低限，因肾上腺肿瘤自主分泌的大量皮质醇，严重地抑制了垂体ACTH的分泌。ACTH依赖性的库欣病及异位ACTH综合征患者血ACTH水平均有不同程度的升高。异位ACTH综合征患者中，显性肿瘤的ACTH分泌量大，血ACTH常高于66pmol/L（300pg/ml），明显高于库欣病患者，而隐性肿瘤患者的血ACTH水平与库欣病重迭。因而，血ACTH测定对鉴别ACTH依赖性和非依赖性有肯定的意义，但对鉴别垂体性还是异位ACTH分泌仅作参考。

3、美替拉酮试验

美替拉酮试验对鉴别垂体性还是肾上腺性有肯定的价值，但对鉴别垂体性还是异位ACTH性有不同意见。本试验若以ACTH为指标，可能对二者鉴别有帮助。垂体性库欣病患者在服用美替拉酮24h（750mg/次，每4小时1次，共6次）后，血ACTH水平比服药前显着上升，而异位ACTH综合征者变化不明显。

4、CRH兴奋试验

垂体性库欣病患者在静脉推注羊CRH 100μg或1μg/kg体重后血ACTH及皮质醇水平均显着上升。上升幅度比正常人还高，而多数异位ACTH综合征患者无反应。所以，本试验对这2种ACTH依赖性库欣综合征的鉴别诊断有重要价值。有人报道，如异位分泌ACTH的肿瘤同时分泌CRH，则对外源性CRH有反应。最近有人报道用CRH（1μg/kg体重）加AVP（10μg）肌内注射联合刺激试验，其可靠性比单用CRH好。

5、静脉导管分段取血测ACTH或ACTH相关肽

如将导管插入垂体的引流静脉—双侧岩下静脉，双侧同时取血或静注CRH后双侧同时取血测ACTH，对异位ACTH综合征和垂体性库欣病的鉴别及对异位ACTH分泌瘤的定位有意义。对垂体ACTH瘤的侧别定位（确定肿瘤在左侧还是右侧）也有重要意义。近来有人报道将导管深入到海绵窦，取血测ACTH，其结果比在岩下静脉取血的还要好一些。

6 、影像检查

影像检查对库欣综合征的病因鉴别及肿瘤定位是必不可少的。首先应确定肾上腺是否有肿瘤。目前，肾上腺CT及B型超声检查已为首选。CT的灵敏度很高，只要用薄层扫描，直径1cm以上的肿瘤一般不会漏诊。腺瘤应当和肾上腺结节相鉴别。肾上腺腺瘤直径多数在2cm左右，圆形或椭圆形。腺癌要大得多，形态不规则，分叶状，中间密度不均。肾上腺小结节多数较小，形态不规则。肾上腺大结节增生患者，结节巨大，常为双侧性，多个融合在一起。肾上腺B型超声可以发现大多数肾上腺肿瘤，在无条件做CT的地区很有用处。肾上腺同位素131Ⅰ-胆固醇扫描对区别双侧肾上腺增生还是单侧肾上腺肿瘤有益。若双侧肾上腺区同位素都有显像，则应检查是否有垂体瘤或垂体以外的异位ACTH分泌瘤，有人报道，用同位素扫描的方法对在肾上腺意外瘤中发现亚临床型库欣综合征是最敏感的方法。由于垂体ACTH瘤的80%～90%为微腺瘤，因而蝶鞍平片及体层片的阳性发现很少。蝶鞍CT冠状位、薄层、矢状位及冠状位重建及造影剂加强等方法，可以提高垂体微腺瘤的发现率。目前，分辨率最好的CT的微腺瘤发现率为60%。蝶鞍磁共振（MRI）检查优于CT，尤其对垂体微腺瘤，在CT无异常表现者，在MRI有异常表现，所以，MRI应为垂体瘤检查的首选。为发现异位ACTH分泌瘤，胸相应列入常规。如有可疑，应进一步做体层相或胸部CT。位于胸部的异位ACTH分泌瘤约占异位ACTH 综合征的60%。其他应注意的部位是胰腺、肝、肾上腺、性腺等，但异位ACTH瘤的原发部位远不止这些，应结合临床决定检查部位。为了解患者骨质疏松的情况，应做腰椎和肋骨等X线检查。如为恶性的肾上腺肿瘤或异位ACTH分泌瘤，还应注意是否有其他脏器的转移。

治疗

理想的治疗应达到：

①纠正高皮质醇血症，使之达正常水平，既不过高也不过低；

②解除造成高皮质醇血症的原发病因。病因不同，库欣综合征的治疗方法有不同的选择。

一、库欣病

1、肾上腺切除术是库欣病治疗的比较古老的方法。早期国外多采用双侧肾上腺全切术，可明确解除高皮质醇血症的各种临床表现，但术后出现肾上腺皮质功能低下，需终生补充肾上腺皮质激素。手术危险性较大，手术死亡率较高。另外，本法并未解决垂体ACTH分泌亢进的问题，相反，约有8%～40%的病人术后会出现Nelson综合征，即：垂体瘤增大，血ACTH水平明显升高及严重的皮肤黏膜色素沉着。无Nelson综合征的患者血ACTH浓度也会显着升高，并有不同程度的色素沉着。

2 垂体瘤手术

开始于Cushing本人，为经额垂体瘤手术，已有60多年历史。但经额手术困难大，风险多，无法切除鞍内肿瘤，所以未获推广。20世纪70年代初，Hardy开创了在手术显微镜的帮助下，行经鼻经蝶窦垂体瘤摘除术，取得了满意的疗效。此法很快获得推广。近20余年来在先进国家已成为库欣病治疗的首选。开始采用的是垂体瘤选择性摘除术，由于疗效不满意，决定扩大切除范围。现一般认为除了找到并切除垂体瘤外，还应将垂体前叶切除3/4～4/5。术后血皮质醇应降至正常以下。根据世界上若干中心较大系列的报道，本法治疗库欣病的治愈率在80%以上，术后复发率约在10%左右，多数患者术后出现一过性的垂体-肾上腺功能低下。出现低下者的复发率远低于术后肾上腺皮质功能正常者。常见的手术并发症为一过性尿崩症、脑脊液鼻漏、出血等，发生率不高，极少有因手术引起死亡者。北京协和医院于20世纪80年代初开始此项手术，已积累500余例手术的经验，其水平已达到国内外先进之列。

3 垂体放疗

对于手术效果不好或术后复发的病例，可进行再次经蝶窦垂体手术，也可加垂体放疗或药物治疗，或肾上腺手术。北京协和医院对这类术后效果不好或复发病人进行垂体放疗，有80%的病人获得了满意的效果。垂体放疗对于库欣病是一种重要的辅助治疗。60Co或直线加速器均有一定效果。约有50%～80%的病人出现缓解，出现疗效的时间在放疗后6个月至数年不等，多数在2年之内。如果放射治疗时设计一种特制的头部模型，使定位更为准确，改2个放射野为3个放射野，则可明显改善垂体瘤放疗的效果。近年来有人应用γ刀或X刀于垂体瘤，疗效与直线加速器相仿，由于经验尚不多，至今未见大宗的病例报道。英国有些专家把垂体放疗列为首选之一，尤其是对儿童患者。不放疗发生Nelson综合征的可能性较大。溴隐亭、赛庚啶等可用以治疗本病及Nelson综合症。

4 药物治疗

药物治疗对于库欣综合征（包括库欣病）也是一种辅助治疗，主要用于手术前的准备。手术后疗效不满意时用药物可达到暂时的病情缓解。药物有两类，一类针对肾上腺皮质，通过对皮质醇生物合成中若干酶的抑制以减少皮质醇的合成。另一类针对下丘脑-垂体。 总之，库欣病治疗由于经鼻经蝶窦垂体显微手术的开展而取得了巨大进步，但仍然存在很多问题，有些病人治疗相当困难，需要因人而异，采取多种方法综合治疗，以提高疗效，提高病人的生活质量。

二、 异位ACTH综合征

手术切除异位分泌ACTH的肿瘤对治疗异位ACTH综合征有可能得到很好的效果。凡体积小，恶性程度低的异位ACTH瘤，如支气管类癌手术切除可获得痊愈。即使局部有淋巴结转移，切除这些淋巴结，加局部放疗，疗效仍良好。若肿瘤较大，和周围粘连紧密，也应将原发肿瘤尽量切除，术后加局部放疗，可获得库欣综合征的缓解，延长病人寿命。如肿瘤已无法切除，或已有远处转移，或高度怀疑异位ACTH综合征，但找不到ACTH分泌瘤，则应考虑做肾上腺切除术，以缓解严重威胁病人生命的高皮质醇血症。针对皮质醇合成的药物治疗对降低皮质醇也有帮助。

三、肾上腺皮质腺瘤

肾上腺皮质腺瘤是各类库欣综合征中治疗效果最好的一种类型。将腺瘤摘除，并保留已经萎缩的腺瘤外肾上腺，即可达到治愈的目的。手术一般采用腰部切口入路。近年来，有人报道用腹腔镜方法。腹腔镜方法创伤小，术后恢复快，但技术要求比较高。腔镜可经腹腔或经腹膜后2种办法。凡有腹部手术史或心肺功能差者，腹膜后腹腔镜更适合。肾上腺皮质腺瘤一般为单侧，尚未见术后有复发的病例。腺瘤摘除后患者会有一过性的肾上腺皮质功能低下，需补充小量糖皮质激素，如泼尼松，约半年至1年可逐渐撤去。由于肾上腺皮质激素水平突然下降，即使已补充生理量的糖皮质激素，患者在头几个月内仍然有乏力、食欲减退、恶心、关节肌肉疼痛等不适。极个别病人双侧都有肾上腺瘤，应予注意。

腺瘤摘除后患者会有一段时间的肾上腺皮质功能低下，需要补充泼尼松，半年左右可以停药。

四、 肾上腺皮质腺癌

肾上腺皮质腺癌的治疗仍很困难。早期诊断，争取在远处转移前将肿瘤切除，可获得良好的效果。如已有远处转移，手术切除原发肿瘤的效果显然不佳。药物治疗中首选为密妥坦（米托坦）。肾上腺皮质腺癌恶性程度较高，肿瘤体积大，周围浸润比较严重，常常在早期即有重要脏器（如肝、肺、脑）转移，因而总的预后不好。

五、 肾上腺大结节增生

一般应做双侧肾上腺切除术，术后长期用糖皮质激素替代治疗。也有人报道切除一侧肾上腺也有效。

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【CN1699播报】库欣综合征——病因、症状、诊断、治疗