幼年類風濕性關節炎檢視原始碼討論檢視歷史
幼年類風濕性關節炎是小兒時期一種常見的結締組織病，以慢性關節炎為其主要特徵，並伴有全身多系統的受累，包括關節、皮膚、肌肉、肝、脾、淋巴結。[1]
目錄
概述
術語簡介
風濕"一詞來自古希臘語"rheuma"，是流動的意思，意指特殊的粘液由腦流向內臟、關節等而發生病變，因此，當時風濕病是一種古典的病理概念。至16一17世紀，Baillou將風濕病概念轉移至臨床疾病和綜合徵，將風濕病限定為運動系統疾病。至18世紀，Bouillaua明確了心臟病變是風濕病的伴隨現象，並開始重視了風濕病的病因學研究。至19世紀，一方面將其他慢性關節疾病從風濕病中分開，另-方面根據病理解剖的研究，將慢性關節疾病分為炎性和變性兩類。隨着細胞學的興起，對風濕病的病因進-步研究。[2]
學術研究
又有人提出了風濕的變態反應學說，以後又出現了病灶感染學說認為菌體或毒素侵入血流，引起遠端或周圍風濕病變等。自提出變態反應學說以後，將結締組織中發生類纖素變性的各種疾病，也包括在風濕病範疇內。隨着膠原病概念逐漸演變為結締組織病概念的同時，風濕病的範疇大部分相當於廣義的結締組織病範疇。近30年來，在國際上傳統或習用的風濕類疾病範疇內容不斷增加，研究也逐漸深入到結締組織和代謝方面。不難看出，風濕類疾病實際上是一組疾病，其病因既包括人們傳統慨念所指的受風、受冷、潮濕等環境因素，也包括感染性因素免疫學因素、代謝性因素、內分泌性因素、退變性因素等，其病變範圍可以是以關節痛等局部症狀為其臨床表現之一的全身性疾病。到目前為止，巳知具有不同名稱的風濕類疾病已達100多種。
年齡較小的患兒常先有持續不規則發熱，其全身症狀較關節症狀更為明顯。年長兒較多限於關節症狀。本病病因不明。本病臨床表現各型極為不同，嬰幼兒全身症狀主要表現為弛張熱及皮疹等，較大兒童可出現多發性關節炎或僅少數關節受累。本病分為三型(全身型，多關節炎型和少關節炎型)。全身型，起病急，發熱呈弛張熱，皮疹隨體溫的升降而時隱時現，多伴有肝、脾、淋巴結腫大，輕度肝功能異常，患者出現胸膜炎及心包炎,心肌可受累,發病時或數月後出現多發性關節炎。多關節炎型為慢性對稱性多發性關節炎，受累關節≥5個，從大關節開始逐漸類及小關節，出現梭狀指，全身症狀輕。少關節炎型受累關節≤4個，分為二型，Ⅰ型多見於女孩，4歲以前發病，常合併慢性虹膜睫狀體炎，抗核抗體陽性;Ⅱ型男孩發病多，好發年齡8歲以後，下肢大關節受累，發生急性虹膜睫狀體炎。本病主要採用綜合治療，主要包括:阿司匹林、萘普生等非甾體類抗炎藥，及激素、免疫抑制劑等。[3]
疾病描述
經典風濕性疾病
風濕性疾病是一組病因不明的自身免疫性疾病，因主要累及不同臟器的結締組織和膠原則纖維，故曾稱為結締組織病和膠原性疾病雖然其病因不明，但一般認為幾乎所有風濕性疾病的發病機理均有其共同規律，即感染原刺激具有遺傳學背景(多基因遺傳)的個體，發生異常的自身免疫反應。
非經典風濕性疾病
除經典的風濕性疾病:如風濕熱、系統性紅斑狼瘡、皮肌炎、硬皮病、類風濕性關節炎等外許多以往病因不明的血管和川崎病等，另一些病因不明的疾病，現也確認其發病機制為自身免疫性反應所致，如腎小球腎炎、Ⅰ型糖尿病、自身免疫性甲狀腺炎、重症肌無力、格林-巴利綜合徵、克羅病和原病性血小板減少性紫癲等，未歸入自身免疫性疾病中仍分類於各系統性疾病里。另外應與風濕熱、系統性紅斑狼瘡等膠原性疾病鑑別。與風濕熱相比，本病關節病變大都兩側對稱，也比較固定，遊走性不如風濕性關節炎，皮下小結的發生率較少，並且很少發生心臟瓣膜病變。風濕熱發病率近來已明顯下降，但仍是兒童時期最常見的風濕性疾病之一。川崎病、過敏性紫癲和幼年類風濕性關節炎是常見的兒童時期風濕性疾病。
臨床特點
風濕性疾病的臨床特點有別於成人。一些兒童風濕性疾病的全身症狀較成人明顯，如全身性起病型幼年類風濕性關節炎。兒童系統性紅斑狼瘡病程較急，預後較成人差。與多數成人風濕性疾病的慢性過程不同，川崎病和過敏性紫癜很少復發。
類風濕性關節炎(JRA)是兒童時期(小於6歲)以慢性關節滑膜炎為特徵的、慢性全身性自身免疫性疾病。該病命名繁多，2001年國際風濕病聯盟兒科委員會將該病統一稱為幼年特發性關節炎(JIA)已在許多國家使用。其臨床表現不同於成人類風濕性關節炎，全身症狀更為明顯。JRA國外發病率約為113/10萬，占全部類風濕性關節炎的5%。[4]
症狀體徵
發病年齡
可發生於任何年齡，集中於2-3歲和9-12歲，形成兩個發病高峰。按起病形式、臨床經過和預後不同，可分為3型。
全身型
可發生於任何年齡、以幼年者為多，無性別差異。約占JRA的20%。馳張型高熱是此型的特徵，體溫每日波動在36℃-40℃之間，病兒發燒時呈重病容，熱退後玩耍如常。發熱持續數周至數月。約95%的病兒出現皮疹，呈淡紅色斑點或環形紅斑。見於身體任何部位，可有瘙癢。皮疹於高熱時出現，熱退步後面消失，不留痕跡。局部取暖或外傷心也許可誘發皮疹。急性期常因全身症狀而忽視了關節痛或一過性關節炎的臨床表現，得到病程數月或數年後關節症狀才能為主訴。約25%的病兒最終發展為慢性多關節炎。約85%為有肝、脾及淋巴結腫大所致。偶有中樞神經系統症狀，表現為驚厥，行為異常和腦電圖異常。長期疾病反覆發作可致發育延遲。全身型JRA復發的間隔時間難以預測，多在青春期後不再復發。
多關節炎型
5個或5個以上關節受累，女性多見，先累及大關節如踝、膝、腕和肘常為對稱性。表現為關節腫，痛、而不發紅。早晨起床不是關節僵硬(晨僵)是為特點。隨病情進展逐漸累及小關節:波及支趾關節時，呈現典型梭型腫脹，累及顳頜關節表現為張口困難，幼兒可訴耳痛，病程長者，可影響局部發育出現小頜畸形，累及喉杓(環狀軟骨-杓狀軟骨)和致聲啞、咽喉鳴和飲食困難，累及頸椎可致頸部疼痛和活動受限制，髖關節受累者可致故骨壞死，可發生永久性跛行。疾病晚期受累關節最終發生強直變形，關節附近及熱萎縮，運動功能遭受損壞。本型可有全身症狀，但不及全身型嚴重，如低熱、全身不適，生長遲緩、輕度貧血。體格檢查可發現輕度肝脾和淋巴結腫大。
根據血清類風濕因子是否陽性，可分為兩個亞型:
- 類風濕因子陽性 占JRA的5%-10%，起病於年長兒，類風濕結節常見(表現類似於風濕性皮下小結)。關節症狀較重為其特點。半數以上出現關節強直變形。約75%的病例抗核抗體陽性。
- 類風濕因子陰性 占JRA的25%-30%，起病於任何年齡，類風濕結節少見。關節症狀較輕，僅約10%-15%發生關節強直變形。約15%的病例抗核抗體陽性。
少關節炎型
受累關≦4個者，稱為少關節炎型。踝、膝等下肢大關節為好發部位，常呈不對成們不。若病程已逾6個月，少關節炎型不可能再轉為多關節炎型。按臨床表現和預後，可分為2個亞型。
- 少關節Ⅰ型 約占JRA的25%-30%，以幼年女孩多見，有關反覆慢性關節炎，但不嚴重，較少致殘。一般不發生骶髂關節炎。約半數發生單側或雙側慢性虹膜睫狀體炎，早期只有用裂隙燈檢查才能診斷。後期可因虹膜後位粘連，繼發性白內障和青光眼而致永久性視力障礙甚至失明。此型全身症狀輕微。
- 少關節炎Ⅱ型 占JRA的15%，男孩居多年齡常大於8歲，累及膝、踝等下肢大關節。早期不影響骶髂關節，但部分病例於後期可致骶髂關節炎和肌腱附着處病變。部分病人發生自限性虹膜睫狀體炎，少有永久性視力損害。少有全身症狀。
以往認為JRA少關節炎Ⅱ型包括強直性脊柱炎，但目前已經講話其列為獨立的疾病。強直性脊柱炎的特點為:幾乎100%的病例HLA-B27抗原陽性及有陽性家族史。
病因
感染因素
病因尚不清楚，可能與多種因素如感染、免疫及遺傳有關。
一、感染因素曾有報道指出細菌如鏈球菌、耶爾森菌、志賀菌、空腸彎曲菌、沙門菌屬等，病毒如細小病毒B19、風疹、EB病毒等，支原體和衣原體感染與本病有關，但都不能證實是誘導本病的直接原因。
免疫因素
二、免疫因素以下證據支持本病為自身免疫性疾病:
- 病人血清中存在類風濕因子，它是一種巨球蛋白，即沉澱係數為19S的IgM，能與變性的IgG相互反應，形成免疫複合物，沉積於關節滑膜或血管壁，通過補體系統的激活，和粒細胞、大單核細胞溶酶體的釋放，引起炎體組織損傷。
- 患者血清及關節滑膜中補體水平下降，血清IgA，IgM，IgG增高。部份病人抗核抗體滴度升高。
- 外周血CD4+T細胞克隆擴增。
- 炎症性細胞因子明顯增高，尤以TH1類細胞因子為著。
遺傳因素
三、遺傳因素關於遺傳學背景研究最多的是人類白細胞抗原(HLA)，具有HLA-DR4(特別是DR1*0401)、DR8(特別是DRB1*0801)、DR5(特別是DR1*1104)位點者是JRA的易發病人群。其他與JRA發病有關的HLA位點為HLA-DR6、HLA-A2等。
綜上所述，JRA的發病機制可能為細菌、病毒的特殊成分，如超抗原-熱休克蛋白作用於具有遺傳學背景的人群，通過具有可變區β鏈結構的T細胞受體(TCR)，直接激活T細胞，使其活化、增殖和分泌大量炎症性細胞因子，引起免疫損傷。
病理
發病機制
發病機制可能為:細菌，病毒的特殊成分，出超抗原-熱休克蛋白作用於具有遺傳學背景的人群，通過具有可變區β鏈(Vβ)結構的T細胞受體(TCR)，直接激活T細胞，使其活化，增殖和分泌大量炎症性細胞因子，引起免疫損傷。
病理
病理:早期關節病變呈非特異性水腫、充血、纖維蛋白滲出淋巴細胞和漿細胞浸潤。反覆發作後滑膜組織增厚呈絨毛狀向關節腔突起，並沿軟骨延伸，形成血管翳。血管翳中大量淋巴細胞和其他單個細胞聚集，形成非特異性濾泡，侵蝕關節軟骨。關節面由纖維性和骨性結締組織所代替，發生粘連融合，導致關節僵直和變形。受累關節周圍可以發生肌腱炎、肌炎、骨質疏鬆和骨膜炎。
胸膜、心包膜及腹膜可見纖維性漿膜炎。皮疹部位毛細血管有炎症細胞浸潤，眼部病變可見虹膜睫狀體肉芽腫樣浸潤。類風濕結節的病理所見為均勻無結構的纖維素樣壞死，外周有類上皮細胞圍繞。
檢查
概述
實驗室檢查的任何項目都不具備確診價值，但可幫助了解疾病程度和除外其他疾病。
炎症反應的證據
血沉明顯加快，但少關節型病人常血沉結果多數正常。在多關節型和全身型病人中急性期反應物(C反應蛋白、IL-1和IL-6等)增高，有助於隨訪時了解病程。
自身抗體
- 類風濕因子(RF)；RF陽性提示嚴重關節病變及有類風濕結節。RF陰型中約75%病兒能檢出隱匿型RF，對JRA病人的診斷有一定幫助。
- 抗核抗體(ANA)。
其他檢查
- 關節液分析和滑膜組織學檢查;可鑑別化膿性關節炎、結核性關節炎、類肉瘤病、滑膜腫瘤等。
- 血常規；常見輕-中度貧血，外周血白細胞總數和中性粒細胞增高，可伴類白血病反應。
- X線檢查：早期(病程1年左右)X線僅顯示軟組織腫脹，關節周圍骨質疏鬆，關節附近呈現骨膜炎。晚期才能見到關節面骨破壞，以手腕關節多見。經適當處理的患兒的75%不會嚴重致殘。
治療方案
一般治療
鼓勵患兒參加適當的運動，採用醫療體育、理療等措施減輕關節強直核軟組織攣縮。
抗JRA藥物
- ①水楊酸製劑，②非甾體抗炎藥。
- 甲氨蝶呤:為抗葉酸製劑。
- 羥基氯醛。
- 糖皮質激素：雖可減輕JRA關節炎症狀，但並不能阻止關節破壞，長期適用副作用太大，而一旦停藥將會嚴重複發。因此，糖皮質激素不作為首選或單獨使用的藥物。指針為:
- 非甾體擴炎藥物或其他治療無效的全身發病型，
- 虹膜。睫狀體炎局部治療失敗者。採用潑尼松每日1-2mg/kg，危重病例可用甲基潑尼松龍衝擊(每天5mg/kg，連用3天，以後每天2.5mg/kg連用3天)後改為潑尼松每天1mg/kg口服。
- 免疫抑制劑;環磷酰胺、環胞黴素A和硫唑嘌呤治療JRA的有效性與安全性尚需慎重評價。
- 柳氮磺胺吡啶；初用劑量為每天10mg/kg開始，每周每天增加10mg/kg，最大量為每天30-50mg/kg為，約4周見效。毒副作用較大，如輕度胃腸道反應，白細胞減少、皮疹等。可持續使用3個月或更長時間。
- 金製劑;硫代蘋果酸金鈉每周1mg/kg，可以從0.25mg開始逐漸增加劑量。近1/3患兒可能有嚴重副反應。如白細胞、粒細胞減少、血尿、蛋白尿、炎功能損害等，此時必須停藥。
- 青黴胺:每日10mg/kg最大劑量每日<750mg，可從小劑量(每日50mg)開始，觀察療效，逐漸增加劑量。
- 其他藥物:大劑量IVIG治療難治性全身發病型JRA的療效尚未能得到確認。抗TNFα單克隆抗體(每次10mg/kg，一周一次或二次)有明顯的退燒及緩解作用。該藥雖能明顯緩解全身症狀，但對關節炎症改善不明顯。
降價治療和金字塔治療方案
- "金字塔"方案:即以NSAID為一線藥物，以青黴胺、磺胺柳氮吡啶、抗瘧藥，金製劑等慢作用藥物(SARD)為二線藥物，糖皮質激素，甲氨喋呤、免疫抑制劑和正在進行臨床驗證的藥物為三線藥物。治療從一線開始，反應不佳再逐漸使用二、三線藥，構成一個選藥"金字塔"。
- "降價方案":對於頑固性、危及生命者、嚴重關節併發症及糖皮質激素撤減困難者可儘早採用絡合治療(NSAID+MTX，或NSAID+MTX+糖皮質激素，或糖皮質激素+MTX)以求儘快控制病情。此後再逐漸減少藥物品種和劑量，撤藥次序首撤激素和NSAID，而慢性作用藥物，包括柳氮磺胺吡啶、羥基喹啉、青黴胺、金製劑和MTX可用於長期維持治療。
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